APC, комплекс, способствующий анафазе;
CAK, CDK-активирующая киназа;
CDK, циклинзависимая киназа;
CDKI, ингибитор CDK;
ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота;
G(0), промежуточная (0) фаза;
HDAC, гистондеацетилаза;
IL, интерлейкин;
MPF, фактор, способствующий созреванию;
ORC, комплекс начала репликации; T
GF-ß, трансформирующий фактор роста-ß.

В конце 1980-х годов произошло слияние нескольких областей исследований. Ученые, изучающие деление клеток у почкующихся дрожжей (Schizosaccharomyces cerevisiae), у делящихся дрожжей (Saccharomyces pombe) и у лягушачьих яиц (Xenopus laevis), открыли группу белков, которые отвечали за колебания клеточного цикла. Поскольку белки экспрессировались циклически, их назвали циклинами. Вкратце, был определен «двигатель клеточного цикла», который функционирует во всех эукариотических организмах. Этот механизм состоит из регулируемых циклином киназ клеточного цикла, которые обеспечивают критические контрольные точки и обратную связь, регулирующую деление клеток.

Для упрощения изучения клеточный цикл был разделен на различные этапы.
Эти этапы включают в себя

• Gap (G0) или фазу, в которой клетки находятся в состоянии покоя или непролиферативной фазы;
• G1, которая определяет вступление в клеточный цикл и характеризуется повышенным клеточным метаболизмом и ростом;
• Синтез (S), в котором весь генетический набор клетки реплицируется;
• G2, где клетка завершает процессы роста, необходимые для деления; и, наконец,
• митоз (M), где в конечном итоге происходит деление одной клетки на две дочерние клетки.

В нормальных клетках переходы между этими состояниями определены функционально и тонко настроены. Сбалансированное действие пролиферативных и антипролиферативных сигналов в конечном итоге определяет, входят ли клетки в клеточный цикл, выходят из клеточного цикла или подвергаются запрограммированной клеточной смерти (т. е. апоптозу). Двигатель клеточного цикла определяет регуляторную сеть, ключевые компоненты которой включают белки из двух неродственных семейств генов, циклинов и циклинзависимых киназ (CDK). Эти белки контролируют фазовый переход и регулируются транскрипционно
и посттранскрипционно. В этой главе мы будем использовать Т-клетки для иллюстрации этапов перехода, которые регулируют вход, прогресс и выход из клеточного цикла.

Схематическое изображение клеточного цикла. Клетки входят в клеточный цикл в фазе G1. G0 — это специализированная форма G1 (высокодифференцированные клетки, которые вряд ли будут делиться, если их не спровоцировать, остаются в G0). В конце G1 клетка готовится к делению, обычно отмеченному фосфорилированием Rb и активацией E2F, который в ассоциации с DP1 связывается с промоторами различных генов клеточного цикла. Процесс репликации всего генома завершается во время фазы S, что приводит к удвоению содержания ДНК в клетке. Механические компоненты, которые будут организовывать хромосомы и физически делить клетку, собираются во время фазы G2, а сложное цитологическое событие, которое точно разделяет дублированные наборы хромосом и координирует события деления для получения двух клеток из одной, выполняется во время фазы M. Во время фазы M происходит множество событий, включая дефосфорилирование RB. По завершении фазы M обе дочерние клетки повторно входят в G1, и начинается новый клеточный цикл. Белки, которые управляют или ингибируют клеточный цикл, показаны в серых или розовых рамках соответственно. Циклины являются активаторными белками, которые активируются или подавляются в зависимости от фазы клеточного цикла. CDK являются сериновыми/треониновыми киназами, которым для полной активности требуется связывание циклина (или родственного белка). Их спектр субстратов не полностью определен, но вмешательство в их активность останавливает или замедляет цикл. CDKI являются небольшими пептидами, которые блокируют активность циклина/CDK либо путем формирования неактивного комплекса, либо действуя как конкурентный лиганд CDK. ДНК-полимеразы, пролиферирующие клеточные ядерные антигены (PCNA) и белки обслуживания мини-хромосом (MCM) инициируют репликацию только один раз за цикл. Белки контрольных точек являются членами сети белков, которые контролируют целостность ДНК и останавливают клеточный цикл до тех пор, пока повреждение ДНК не будет устранено.

Циклины высококонсервативны во всех изученных эукариотических видах. Было охарактеризовано более 12 генов гомологов циклинов млекопитающих, но здесь мы сосредоточимся только на тех генах, которые контролируют переходы клеточного цикла. Циклины функционируют как регуляторные субъединицы для CDK, поскольку мономерные CDK по существу не имеют каталитической функции. Однако объединение CDK и циклина в комплекс является лишь одним регуляторным шагом в активации этих протеинкиназ. Циклины делятся на группы в соответствии с фазой клеточного цикла, в которой они экспрессируются. Примерами являются митотические циклины (циклины B-типа), циклины S-фазы (циклины A и E) и циклины G1 (циклины D1-3, циклин E). Циклин
H является частью ферментного комплекса, называемого киназой, активирующей CDK (CAK). Гомология нуклеотидной и аминокислотной последовательности среди циклиновых белков ограничена (<30% на уровне аминокислот) и ограничена высококонсервативной областью, называемой циклиновым боксом. Этот циклиновый бокс необходим для ассоциации с CDK, вместе с независимой, специфичной для белка последовательностью, которая опосредует связывание с малыми молекулами, называемыми ингибиторами циклинзависимой киназы (CDKI), которые облегчают сборку комплекса циклин-CDK.

У высших эукариот CDK составляют семейство из более 12 пролин-направленных, сериновых и треониновых
протеинкиназ, которые разделяют мотив PSTAIRE. Те члены семейства CDK, которые контролируют переходы клеточного цикла, подразделяются на белки, тесно связанные с DK1 (гомолог млекопитающих Cdc2), которые включают CDK2, CDK3, CDK 4, CDK5 и CDK6.

CDKI являются продуктами различных отдельных генных семейств, прототипами которых являются p16 (CDKN2A),
и тесно связанные p21 (CDKN1A) и p27 (CDKN1B). Белки в семействе p16 (p15, p16, p18,p19) являются специфическими ингибиторами CDK4 и CDK6, и их экспрессия и функция зависят от функционального продукта гена RB-1 (Rb). Действительно, отсутствие Rb, по-видимому, делает эти CDKI, а также CDK4 и CDK6, несущественными в их функции регуляции клеточного цикла. В нормальных клетках повышение регуляции белков, связанных с p16, индуцируется трансформирующим фактором роста-ß (TGF-ß). Экспрессия p21 тесно регулируется другим неродственным геном-супрессором опухолей, называемым p53. Ген p21 может быть индуцируемым как эффектор остановки роста перед вступлением в фазу S, если клетка должна пройти репарацию ДНК. Функция членов семейства p27 (p27, p57), по-видимому, регулируется различными сигнальными путями, которые влияют на прогрессирование клеточного цикла, включая те, которые опосредованы TGF-ß или циклическим
AMP.