Блокнот ветеринарного врача
VETNOTE WITH LOVE
Гемостаз
Перевод из
Fundamentals_of_Veterinary_Clinical_Pathology_3rd_edition
Fundamentals_of_Veterinary_Clinical_Pathology_3rd_edition
ГЕМОСТАЗ
I. Гемостаз — это остановка кровотечения или прерывание кровотока по сосуду. Этот термин также используется в более широком смысле для обозначения сложных и сбалансированных физиологических процессов, которые поддерживают кровь в свободном состоянии, но допускают быстрое образование локальных плотных пробок для герметизации поврежденных сосудов. Нормальный гемостаз зависит от сложного непрерывного взаимодействия его основных компонентов: тромбоцитов, факторов свертывания крови, антикоагулянтов, про- и антифибринолитических факторов и кровеносных сосудов.
A. Тромбоциты постоянно контролируют и устраняют сосудистые микродефекты, способствуют локальной коагуляции, образуя первичные гемостатические (тромбоцитарные) пробки, и высвобождают факторы, которые влияют на другие тромбоциты, коагуляцию, фибринолиз и кровеносные сосуды.
B. Плазменные прокоагулянтные и антикоагулянтные факторы постоянно циркулируют в неактивированных формах, которые могут быстро активироваться для образования локальных вторичных гемостатических пробок, содержащих фибрин, для стабилизации тромбоцитарных пробок. Некоторые факторы свертывания крови способствуют фибринолизу; некоторые ингибируют его.
C. Фибринолиз помогает контролировать степень коагуляции посредством баланса про- и антифибринолитических факторов; он также обладает про- и антиагрегантным действием.
D. Кровеносные сосуды влияют на процесс гемостаза через свойства эндотелиальных клеток, воздействие открытого субэндотелия и изменения кровотока. Это влияет на функцию тромбоцитов, коагуляцию, антикоагуляцию и фибринолиз.
II. Гемостатическая реакция на повреждение сосуда обычно делится на три основных процесса, но фактически они происходят одновременно со сдержками и противовесами для управления этим процессом (Рисунок 5.1).
A. Первичный гемостаз — это образование относительно нестабильной первичной гемостатической пробки (тромбоцитарной пробки) в месте повреждения сосуда (Рисунок 5.1A).
B. Вторичный гемостаз — это коагуляция и образование стабильной вторичной гемостатической пробки внутри и вокруг первичной гемостатической пробки (Рисунок 5.1B). Эта пробка представляет собой тромб — массу свернувшейся крови, тромбоцитов, а также захваченных эритроцитов и лейкоцитов, прилипших к стенке сосуда. Тромб может препятствовать току крови. Отрывающийся от тромба фрагмент, который перемещается в другое место, называется эмболом, а этот процесс — тромбоэмболией. Хотя тромбы обычно называют сгустками, сгустки представляют собой скопления свернувшейся крови, с форменными элементами крови или без них, которые образуются в сосудах после смерти или при выходе крови из сосудов, то есть при кровотечении или скоплении крови; сгустки крови не прикреплены к стенке сосуда.
C. Третичный гемостаз – это фибринолиз, ферментативное расщепление фибрина во вторичной гемостатической пробке (рис. 5.1C). Фибринолиз ограничивает образование тромбов и способствует реваскуляризации.
III. Нарушение гемостаза может привести к кровоизлиянию или тромбозу. И то, и другое является коагулопатией, то есть нарушением свертываемости крови, но термин “коагулопатия” также используется для обозначения нарушения свертываемости крови. Лабораторные исследования отдельных компонентов системы гемостаза могут быть использованы для выявления, объяснения, мониторинга или прогнозирования этих патологических изменений. состояния, в частности нарушения свертываемости крови. Лабораторные тесты для выявления тромбоза или ранних протромботических состояний ограничены.
A. Тромбоциты постоянно контролируют и устраняют сосудистые микродефекты, способствуют локальной коагуляции, образуя первичные гемостатические (тромбоцитарные) пробки, и высвобождают факторы, которые влияют на другие тромбоциты, коагуляцию, фибринолиз и кровеносные сосуды.
B. Плазменные прокоагулянтные и антикоагулянтные факторы постоянно циркулируют в неактивированных формах, которые могут быстро активироваться для образования локальных вторичных гемостатических пробок, содержащих фибрин, для стабилизации тромбоцитарных пробок. Некоторые факторы свертывания крови способствуют фибринолизу; некоторые ингибируют его.
C. Фибринолиз помогает контролировать степень коагуляции посредством баланса про- и антифибринолитических факторов; он также обладает про- и антиагрегантным действием.
D. Кровеносные сосуды влияют на процесс гемостаза через свойства эндотелиальных клеток, воздействие открытого субэндотелия и изменения кровотока. Это влияет на функцию тромбоцитов, коагуляцию, антикоагуляцию и фибринолиз.
II. Гемостатическая реакция на повреждение сосуда обычно делится на три основных процесса, но фактически они происходят одновременно со сдержками и противовесами для управления этим процессом (Рисунок 5.1).
A. Первичный гемостаз — это образование относительно нестабильной первичной гемостатической пробки (тромбоцитарной пробки) в месте повреждения сосуда (Рисунок 5.1A).
B. Вторичный гемостаз — это коагуляция и образование стабильной вторичной гемостатической пробки внутри и вокруг первичной гемостатической пробки (Рисунок 5.1B). Эта пробка представляет собой тромб — массу свернувшейся крови, тромбоцитов, а также захваченных эритроцитов и лейкоцитов, прилипших к стенке сосуда. Тромб может препятствовать току крови. Отрывающийся от тромба фрагмент, который перемещается в другое место, называется эмболом, а этот процесс — тромбоэмболией. Хотя тромбы обычно называют сгустками, сгустки представляют собой скопления свернувшейся крови, с форменными элементами крови или без них, которые образуются в сосудах после смерти или при выходе крови из сосудов, то есть при кровотечении или скоплении крови; сгустки крови не прикреплены к стенке сосуда.
C. Третичный гемостаз – это фибринолиз, ферментативное расщепление фибрина во вторичной гемостатической пробке (рис. 5.1C). Фибринолиз ограничивает образование тромбов и способствует реваскуляризации.
III. Нарушение гемостаза может привести к кровоизлиянию или тромбозу. И то, и другое является коагулопатией, то есть нарушением свертываемости крови, но термин “коагулопатия” также используется для обозначения нарушения свертываемости крови. Лабораторные исследования отдельных компонентов системы гемостаза могут быть использованы для выявления, объяснения, мониторинга или прогнозирования этих патологических изменений. состояния, в частности нарушения свертываемости крови. Лабораторные тесты для выявления тромбоза или ранних протромботических состояний ограничены.
Рисунок 5.1А. Процесс гемостаза: вазоконстрикция и первичный гемостаз после повреждения сосуда.
1. Вазоконстрикция: Быстрая, кратковременная вазоконстрикция (стрелки указывают на сужение сосуда) помогает ограничить кровопотерю. Вазоконстрикция имеет как нейрогенный, так и вазоактивный компоненты.
2. Адгезия тромбоцитов: Циркулирующий или субэндотелиальный фактор Виллебранда, секретируемый эндотелиальными клетками, связывается с открытым коллагеном и претерпевает конформационные изменения, позволяющие ему связываться с тромбоцитами. Тромбоциты связывают изменённый фактор Виллебранда и прикрепляются к повреждённой стенке сосуда, тем самым начиная её герметизировать. Тромбоциты также напрямую связываются с коллагеном, но относительно слабо.
3. Агрегация, секреция и образование тромбоцитарной пробки: Адгезированные тромбоциты активируются при контакте с коллагеном. Активированные тромбоциты секретируют многочисленные хранимые вещества, включая АДФ, серотонин, Ca2+, полифосфаты, Fbg, VWF, факторы V и XIII и плазминоген, которые вместе помогают поддерживать вазоконстрикцию или способствуют образованию гемостатической пробки. Активированные тромбоциты также синтезируют и секретируют TxA2 из арахидоновой кислоты. TxA2 и АДФ являются активаторами тромбоцитов, которые привлекают больше тромбоцитов. Активированные тромбоциты распределяются по поверхности и претерпевают мембранные изменения, включая экспрессию рецептора Fbg, интегрина αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). Это способствует агрегации тромбоцитов, в основном через межтромбоцитарные мостики Fbg (увеличение внизу справа), что приводит к образованию относительно хрупкой первичной гемостатической (тромбоцитарной) пробки для заделывания дефекта. Отрицательно заряженные внутренние аминофосфолипиды мембраны тромбоцитов (например, фосфатидилсерин) выводятся наружу на активированных тромбоцитах и обеспечивают фосфолипидные поверхности для связывания и функционирования факторов свертывания крови.
1. Вазоконстрикция: Быстрая, кратковременная вазоконстрикция (стрелки указывают на сужение сосуда) помогает ограничить кровопотерю. Вазоконстрикция имеет как нейрогенный, так и вазоактивный компоненты.
2. Адгезия тромбоцитов: Циркулирующий или субэндотелиальный фактор Виллебранда, секретируемый эндотелиальными клетками, связывается с открытым коллагеном и претерпевает конформационные изменения, позволяющие ему связываться с тромбоцитами. Тромбоциты связывают изменённый фактор Виллебранда и прикрепляются к повреждённой стенке сосуда, тем самым начиная её герметизировать. Тромбоциты также напрямую связываются с коллагеном, но относительно слабо.
3. Агрегация, секреция и образование тромбоцитарной пробки: Адгезированные тромбоциты активируются при контакте с коллагеном. Активированные тромбоциты секретируют многочисленные хранимые вещества, включая АДФ, серотонин, Ca2+, полифосфаты, Fbg, VWF, факторы V и XIII и плазминоген, которые вместе помогают поддерживать вазоконстрикцию или способствуют образованию гемостатической пробки. Активированные тромбоциты также синтезируют и секретируют TxA2 из арахидоновой кислоты. TxA2 и АДФ являются активаторами тромбоцитов, которые привлекают больше тромбоцитов. Активированные тромбоциты распределяются по поверхности и претерпевают мембранные изменения, включая экспрессию рецептора Fbg, интегрина αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). Это способствует агрегации тромбоцитов, в основном через межтромбоцитарные мостики Fbg (увеличение внизу справа), что приводит к образованию относительно хрупкой первичной гемостатической (тромбоцитарной) пробки для заделывания дефекта. Отрицательно заряженные внутренние аминофосфолипиды мембраны тромбоцитов (например, фосфатидилсерин) выводятся наружу на активированных тромбоцитах и обеспечивают фосфолипидные поверхности для связывания и функционирования факторов свертывания крови.
Рисунок 5.1,Б Процесс гемостаза: вторичный гемостаз (коагуляция).
1. Активация свертывания: Когда кровь подвергается воздействию TF (тканевого фактора), экспрессируемого клетками (например, фибробластами, гладкомышечными клетками), инициируется свертывание. TF (тканевой фактор) связывается с FVII и fCa2+, аутоактивируя FVII в FVIIa, а комплексы VIIa-TF активируют факторы X и IX общего и внутреннего путей, соответственно.
2. Начальная генерация тромбина и амплификация: Образующийся FXa связывается с FVa и Ca2+ на клетках, несущих TF, и этот протромбиназный комплекс генерирует небольшое количество тромбина (FIIa) из протромбина (FII). Одновременная активация FXII с помощью коллагена происходит, но не показана и в этом нет необходимости. Первоначальное небольшое количество тромбина, вырабатываемого по пути TF, активирует эндотелиальные клетки и тромбоциты, привлекая больше тромбоцитов к тромбоцитарной пробке. Тромбин активирует FXI внутреннего пути и кофакторы V и VIII общего и внутреннего путей, соответственно, инициируя усиление прокоагулянтной активности.
3. Распространение: FIXa, образованный из FXIa (или TF-VIIa), образует теназный (X-ase) комплекс с FVIIIa (и Ca2+) на мембранах тромбоцитов и активирует FX в FXa, который, в свою очередь, образует протромбиназные комплексы с FVa (и Ca2+) для выработки тромбина. Тромбин активирует больше факторов и кофакторов в контуре усиления, который способствует тромбогенезу. Он также расщепляет Fbg с образованием фибрина и активирует FXIII, который в присутствии Ca2+ сшивает мономеры фибрина с образованием полимеров, которые укрепляют первичную гемостатическую пробку и превращают ее во вторичную стабильную гемостатическую пробку, которая контролирует кровотечение. Часть эритроцитов и лейкоцитов (не показаны) включаются в тромб.
1. Активация свертывания: Когда кровь подвергается воздействию TF (тканевого фактора), экспрессируемого клетками (например, фибробластами, гладкомышечными клетками), инициируется свертывание. TF (тканевой фактор) связывается с FVII и fCa2+, аутоактивируя FVII в FVIIa, а комплексы VIIa-TF активируют факторы X и IX общего и внутреннего путей, соответственно.
2. Начальная генерация тромбина и амплификация: Образующийся FXa связывается с FVa и Ca2+ на клетках, несущих TF, и этот протромбиназный комплекс генерирует небольшое количество тромбина (FIIa) из протромбина (FII). Одновременная активация FXII с помощью коллагена происходит, но не показана и в этом нет необходимости. Первоначальное небольшое количество тромбина, вырабатываемого по пути TF, активирует эндотелиальные клетки и тромбоциты, привлекая больше тромбоцитов к тромбоцитарной пробке. Тромбин активирует FXI внутреннего пути и кофакторы V и VIII общего и внутреннего путей, соответственно, инициируя усиление прокоагулянтной активности.
3. Распространение: FIXa, образованный из FXIa (или TF-VIIa), образует теназный (X-ase) комплекс с FVIIIa (и Ca2+) на мембранах тромбоцитов и активирует FX в FXa, который, в свою очередь, образует протромбиназные комплексы с FVa (и Ca2+) для выработки тромбина. Тромбин активирует больше факторов и кофакторов в контуре усиления, который способствует тромбогенезу. Он также расщепляет Fbg с образованием фибрина и активирует FXIII, который в присутствии Ca2+ сшивает мономеры фибрина с образованием полимеров, которые укрепляют первичную гемостатическую пробку и превращают ее во вторичную стабильную гемостатическую пробку, которая контролирует кровотечение. Часть эритроцитов и лейкоцитов (не показаны) включаются в тромб.
Рисунок 5.1C. Процесс гемостаза: третичный гемостаз (фибринолиз).
1. Инициация фибринолиза: фибринолитический путь активируется одновременно с повреждением сосуда и коагуляцией. Циркулирующий плазминоген связывается с фибрином в гемостатической пробке, а t-PA секретируется активированными эндотелиальными клетками. Связанный с тромбом плазминоген ферментативно расщепляется t-PA с образованием плазмина.
2. Фибринолиз: фибрин протеолитически расщепляется плазмином с образованием FDP (продукты распада фибрина или фибриногена). FDP включают D-димеры благодаря сшивающему действию фактора XIIIa. FDP обладают антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, поэтому фибринолиз помогает контролировать степень коагуляции. Тканевой u-PA (не показан) также генерирует плазмин для деградации фибрина.
3. Возвращение к гомеостазу: как только фибринолиз способствует удалению гемостатической пробки, а эндотелиальные клетки снова запечатывают сосуд, формируя нетромбогенный барьер, сосуд восстанавливается.
1. Инициация фибринолиза: фибринолитический путь активируется одновременно с повреждением сосуда и коагуляцией. Циркулирующий плазминоген связывается с фибрином в гемостатической пробке, а t-PA секретируется активированными эндотелиальными клетками. Связанный с тромбом плазминоген ферментативно расщепляется t-PA с образованием плазмина.
2. Фибринолиз: фибрин протеолитически расщепляется плазмином с образованием FDP (продукты распада фибрина или фибриногена). FDP включают D-димеры благодаря сшивающему действию фактора XIIIa. FDP обладают антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, поэтому фибринолиз помогает контролировать степень коагуляции. Тканевой u-PA (не показан) также генерирует плазмин для деградации фибрина.
3. Возвращение к гомеостазу: как только фибринолиз способствует удалению гемостатической пробки, а эндотелиальные клетки снова запечатывают сосуд, формируя нетромбогенный барьер, сосуд восстанавливается.
ТРОМБОЦИТЫ (THROMBOCYTES)
I. Физиологические процессы
A. См. Главу 4 о структуре, продукции, кинетике и негемостатических функциях тромбоцитов.
B. Гемостатические функции
1. Тромбоциты необходимы для постоянного поддержания целостности сосудов и формирования первичных гемостатических пробок для восстановления сосудистых дефектов. При активации они способствуют усилению мельчайших стимулов до взрывного образования фибрина для формирования более надежных вторичных гемостатических пробок.
2. Гемостатические функции тромбоцитов можно разделить на пять основных категорий (Рисунок 5.1A):
a. Адгезия: тромбоциты прилипают к обнаженному субэндотелию или поврежденному эндотелию и распределяются по ним (заклеивают), в основном за счет фактора Виллебранда (VWF), который связывается с субэндотелиальным коллагеном и тромбоцитарным GPIb. Они также напрямую, но слабее, прилипают к субэндотелиальному коллагену посредством интегрина α2β1 (GPIa/IIa).
b. Агрегация: Когда адгезия или агонисты тромбоцитов активируют интегрин тромбоцитарной мембраны αIIbβ3, тромбоциты агрегируют через мостики Fbg (и некоторые VWF), которые связываются с αIIbβ3 на соседних тромбоцитах.
c. Секреция: Активированные тромбоциты высвобождают уже сформированное содержимое гранул1 и синтезируют и секретируют вновь образованные медиаторы, способствующие гемостазу. К ним относятся тромбоксан A2 и накопленный АДФ, которые активируют и привлекают другие тромбоциты.
d. Содействие коагуляции: При стимуляции тромбоцитов анионные аминофосфолипиды внутренней мембраны (в основном фосфатидилсерин) перемещаются к внешней мембране, где они обеспечивают локализованные участки прикрепления для кофакторов коагуляции, ферментов и зимогенов. Эти фосфолипиды получили название тромбоцитарного фактора 3. Подгруппа тромбоцитов, экспрессирующая фосфатидилсерин, также экспрессирует высокие уровни белков, образующихся из α-гранул, которые способствуют гемостазу. Эти так называемые покрытые тромбоциты сбрасывают прокоагулянтные микрочастицы и включаются в тромбоцитарный агрегат, где они поддерживают вторичный гемостаз. Без вторичного гемостаза первичная пробка может сместиться, что приведет к задержке кровотечения.
е. Ретракция сгустка: тромбоциты в тромбе способствуют закрытию раны и обеспечению проходимости сосудов благодаря сократительному процессу, в котором участвуют активированные тромбоциты, межтромбоцитарные мостики через рецептор Fbg αIIbβ3, а также актин и миозин тромбоцитов.
3. Медиаторы, высвобождаемые тромбоцитами во время гемостатического процесса, способствуют местному восстановлению тканей.
A. См. Главу 4 о структуре, продукции, кинетике и негемостатических функциях тромбоцитов.
B. Гемостатические функции
1. Тромбоциты необходимы для постоянного поддержания целостности сосудов и формирования первичных гемостатических пробок для восстановления сосудистых дефектов. При активации они способствуют усилению мельчайших стимулов до взрывного образования фибрина для формирования более надежных вторичных гемостатических пробок.
2. Гемостатические функции тромбоцитов можно разделить на пять основных категорий (Рисунок 5.1A):
a. Адгезия: тромбоциты прилипают к обнаженному субэндотелию или поврежденному эндотелию и распределяются по ним (заклеивают), в основном за счет фактора Виллебранда (VWF), который связывается с субэндотелиальным коллагеном и тромбоцитарным GPIb. Они также напрямую, но слабее, прилипают к субэндотелиальному коллагену посредством интегрина α2β1 (GPIa/IIa).
b. Агрегация: Когда адгезия или агонисты тромбоцитов активируют интегрин тромбоцитарной мембраны αIIbβ3, тромбоциты агрегируют через мостики Fbg (и некоторые VWF), которые связываются с αIIbβ3 на соседних тромбоцитах.
c. Секреция: Активированные тромбоциты высвобождают уже сформированное содержимое гранул1 и синтезируют и секретируют вновь образованные медиаторы, способствующие гемостазу. К ним относятся тромбоксан A2 и накопленный АДФ, которые активируют и привлекают другие тромбоциты.
d. Содействие коагуляции: При стимуляции тромбоцитов анионные аминофосфолипиды внутренней мембраны (в основном фосфатидилсерин) перемещаются к внешней мембране, где они обеспечивают локализованные участки прикрепления для кофакторов коагуляции, ферментов и зимогенов. Эти фосфолипиды получили название тромбоцитарного фактора 3. Подгруппа тромбоцитов, экспрессирующая фосфатидилсерин, также экспрессирует высокие уровни белков, образующихся из α-гранул, которые способствуют гемостазу. Эти так называемые покрытые тромбоциты сбрасывают прокоагулянтные микрочастицы и включаются в тромбоцитарный агрегат, где они поддерживают вторичный гемостаз. Без вторичного гемостаза первичная пробка может сместиться, что приведет к задержке кровотечения.
е. Ретракция сгустка: тромбоциты в тромбе способствуют закрытию раны и обеспечению проходимости сосудов благодаря сократительному процессу, в котором участвуют активированные тромбоциты, межтромбоцитарные мостики через рецептор Fbg αIIbβ3, а также актин и миозин тромбоцитов.
3. Медиаторы, высвобождаемые тромбоцитами во время гемостатического процесса, способствуют местному восстановлению тканей.
Таблица 5.2. Наследственные нарушения внутренней функции тромбоцитов
CalDAG-GEFI, Ca2+ диацилглицерол-гуаниннуклеотидный фактор обмена I
Примечание: Следует учитывать нарушение функции тромбоцитов, когда (i) петехии, экхимозы, кровоизлияния в слизистую оболочку или кровотечения, вызванные травмой, возникают без выраженной тромбоцитопении, или (ii) время кровотечения или ретракции сгустка увеличивается без тромбоцитопении (также учитывайте VWD). Однако синдром Скотта вызывает коагулопатический характер кровотечений: послеоперационные кровотечения, носовые кровотечения, гематомы, кровоподтеки, гемартроз и кровотечения при прорезывании зубов.
Примечание: Следует учитывать нарушение функции тромбоцитов, когда (i) петехии, экхимозы, кровоизлияния в слизистую оболочку или кровотечения, вызванные травмой, возникают без выраженной тромбоцитопении, или (ii) время кровотечения или ретракции сгустка увеличивается без тромбоцитопении (также учитывайте VWD). Однако синдром Скотта вызывает коагулопатический характер кровотечений: послеоперационные кровотечения, носовые кровотечения, гематомы, кровоподтеки, гемартроз и кровотечения при прорезывании зубов.