Блокнот ветеринарного врача
OUR COMPANY
Опухоли нервной системы
Фото и текст из Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology, 6th Edition
Классификация и
стадирование опухолей нервной системы
Опухоли нервной системы можно в целом разделить на первичные и вторичные. Первичные опухоли головного (ПОГМ) или спинного мозга (ПОСМ) возникают из конститутивных тканей мозга, таких как нейроны, глия и мозговые оболочки. Вторичные опухоли головного (ВОГМ) или спинного (ВОСМ) мозга представляют собой те виды рака, которые метастазируют в головной или спинной мозг из отдаленного места или поражают нервную ткань путем прямого распространения из соседней ткани (например, опухоли гипофиза, носа или свода черепа).
В последние годы были предприняты попытки смоделировать классификацию новообразований нервной системы домашних животных на основе критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2007 года, применяемых к опухолям человека. Это было мотивировано главным образом замечательными клиническими, диагностическими, фенотипическими, молекулярными и геномными сходствами, наблюдаемыми между многими собачьими и человеческими ПОГМ, а также попытками устранить ограничения в предыдущей системе, используемой для описания опухолей нервной системы животных. Критерии ВОЗ 2007 года основаны на традиционных принципах гистогенеза, где световые микроскопические фенотипические сходства
определяют различные типы опухолей, каждый из которых предположительно происходит из разных клеточных линий (таблица 1). Преимущества использования этой системы ВОЗ включают доступность более полной описательной библиотеки гистологических подтипов опухолей и включение схемы классификации опухолей, применимой для всех типов опухолей.
Степени злокачественности представляют собой диапазон потенциальных биологических особенностей, проявляемых опухолями. Оценки присваиваются на основе наличия и степени классических цитоархитектурных признаков злокачественности, таких как клеточная атипия, ядерный плеоморфизм, митотическая активность, микрососудистая пролиферация и некроз. Например, у людей опухоли степени I хорошо дифференцированы, с низким пролиферативным потенциалом, их зачастую можно вылечить хирургическим удалением, тогда как опухоли степени IV являются цитологически злокачественными, митотически активными опухолями, которые не поддаются терапии. Таким образом, у людей степень злокачественности опухоли представляет собой часть сложной системы, которая использует клинико-патологические данные пациента для принятия терапевтических решений и прогнозирования долгосрочного прогноза. В закрытых пределах свода черепа или позвоночника даже медленно растущие опухоли степени I вызовут прогрессирующее заболевание и в конечном итоге смерть пациента при отсутствии терапии независимо от наличия доброкачественных или злокачественных характеристик. В рамках перспективного применения критериев ВОЗ к популяциям животных с опухолями нервной системы продолжаются усилия по оценке того, может ли этот методологический подход обеспечить клинически полезные корреляции между гистологией опухоли, биологическим поведением и результатами лечения, аналогичные тем, которые существуют для других новообразований в ветеринарии, таких как тучноклеточные опухоли.
С конца 1990-х годов были сделаны ключевые открытия в области изучение фундаментальных генетических аберраций, которые приводят к онкогенезу при многих типах опухолей нервной системы человека. Эти исследования показали, что существует значительная молекулярная и генетическая гетерогенность между типами опухолей, даже среди опухолей с одинаковой гистологией, и эти особенности могут иметь важные прогностические последствия, выходящие за рамки фенотипа. Это привело к переходу от самой последней классификации опухолей нервной системы ВОЗ, основанной на гистологии, к интегрированной системе, которая включает генотипическую, молекулярную и классическую фенотипическую информацию об опухолях при определении опухолевых образований. Поскольку генетическая характеристика опухолей нервной системы собак и кошек продолжает совершенствоваться, вполне вероятно, что этот подход к классификации также станет актуальным в ветеринарии.
В последние годы были предприняты попытки смоделировать классификацию новообразований нервной системы домашних животных на основе критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2007 года, применяемых к опухолям человека. Это было мотивировано главным образом замечательными клиническими, диагностическими, фенотипическими, молекулярными и геномными сходствами, наблюдаемыми между многими собачьими и человеческими ПОГМ, а также попытками устранить ограничения в предыдущей системе, используемой для описания опухолей нервной системы животных. Критерии ВОЗ 2007 года основаны на традиционных принципах гистогенеза, где световые микроскопические фенотипические сходства
определяют различные типы опухолей, каждый из которых предположительно происходит из разных клеточных линий (таблица 1). Преимущества использования этой системы ВОЗ включают доступность более полной описательной библиотеки гистологических подтипов опухолей и включение схемы классификации опухолей, применимой для всех типов опухолей.
Степени злокачественности представляют собой диапазон потенциальных биологических особенностей, проявляемых опухолями. Оценки присваиваются на основе наличия и степени классических цитоархитектурных признаков злокачественности, таких как клеточная атипия, ядерный плеоморфизм, митотическая активность, микрососудистая пролиферация и некроз. Например, у людей опухоли степени I хорошо дифференцированы, с низким пролиферативным потенциалом, их зачастую можно вылечить хирургическим удалением, тогда как опухоли степени IV являются цитологически злокачественными, митотически активными опухолями, которые не поддаются терапии. Таким образом, у людей степень злокачественности опухоли представляет собой часть сложной системы, которая использует клинико-патологические данные пациента для принятия терапевтических решений и прогнозирования долгосрочного прогноза. В закрытых пределах свода черепа или позвоночника даже медленно растущие опухоли степени I вызовут прогрессирующее заболевание и в конечном итоге смерть пациента при отсутствии терапии независимо от наличия доброкачественных или злокачественных характеристик. В рамках перспективного применения критериев ВОЗ к популяциям животных с опухолями нервной системы продолжаются усилия по оценке того, может ли этот методологический подход обеспечить клинически полезные корреляции между гистологией опухоли, биологическим поведением и результатами лечения, аналогичные тем, которые существуют для других новообразований в ветеринарии, таких как тучноклеточные опухоли.
С конца 1990-х годов были сделаны ключевые открытия в области изучение фундаментальных генетических аберраций, которые приводят к онкогенезу при многих типах опухолей нервной системы человека. Эти исследования показали, что существует значительная молекулярная и генетическая гетерогенность между типами опухолей, даже среди опухолей с одинаковой гистологией, и эти особенности могут иметь важные прогностические последствия, выходящие за рамки фенотипа. Это привело к переходу от самой последней классификации опухолей нервной системы ВОЗ, основанной на гистологии, к интегрированной системе, которая включает генотипическую, молекулярную и классическую фенотипическую информацию об опухолях при определении опухолевых образований. Поскольку генетическая характеристика опухолей нервной системы собак и кошек продолжает совершенствоваться, вполне вероятно, что этот подход к классификации также станет актуальным в ветеринарии.
Внутричерепные опухоли
Эпидемиология
Помимо людей, собаки и кошки являются единственными видами млекопитающих, у которых часто встречаются спонтанные опухоли головного мозга. По оценкам, общая заболеваемость опухолями нервной системы у собак составляет 14,5 случаев на 100 000 особей и 3,5 случаев на 100 000 у кошек. Другие исследования показывают, что внутричерепные новообразования наблюдаются на 2,0% до 4.5% собак и у 2% кошек на вскрытии.
Собаки
У собак примерно 90% ПОГМ (см. Таблицу 1) представлены менингиомами (45%), глиомами (40%) и опухолями сосудистого сплетения (ОСС; 5%), хотя распределение конкретных ПОГМ в отдельных исследованиях существенно различается. Менее часто встречающиеся ПОГМ у собак включают эпендимомы, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС), примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО), глиоматоз мозга и первичную гистиоцитарную саркому ЦНС (ГС) (см. Таблицу 1); Было описано множество других редких ПОГМ. ПОСМ составляют половину всех внутричерепных опухолей у собак, при этом гемангиосаркома (ГСА, 29%–35%), опухоли гипофиза (11%–25%), лимфома (12%–20%) и метастатические карциномы (11%–20%) составляют от 77% до 86% всех ПОСМ.
Опухоли головного мозга у собак могут возникнуть в любом возрасте и у любой породы без зарегистрированной половой предрасположенности. Большинство ПОГМ и ПОСМ возникают у собак среднего и старшего возраста, причем большинство описанных случаев приходится на возраст старше 5 лет. Объединенные данные из самых последних ретроспективных исследований показывают, что медианный возраст при постановке диагноза у собак с менингиомами, глиомами и ОСС составлял 10,5 лет, 8,0 лет и 5,5 лет соответственно. Существует склонность к тому, что ПОГМ у молодых животных представляют собой нейроэпителиальные опухоли глиального, нейронального или эмбрионального происхождения. Одно исследование выявило значительную линейную зависимость между возрастом и массой тела и возникновением ПОГМ; собаки крупных пород подвергались значительно более высокому риску развития менингиом и ОСС. Золотистые ретриверы, боксеры, миниатюрные шнауцеры и рэт-терьеры были определены как породы, у которых внутричерепные менингиомы представлены чрезмерно.
Хотя в одном отчете ОСС были чрезмерно представлены у золотистых ретриверов, эта породная предрасположенность не была подтверждена в последующем исследовании. Глиомы (астроцитомы и олигодендроглиомы) чрезвычайно широко представлены у брахицефальных пород, включая боксеров, бостонских терьеров, бульмастифов, а также английских и французских бульдогов. Недавнее исследование также выявило локус на хромосоме собак (CFA), который тесно связан с глиомой у нескольких пород собак, с последующим картированием региона, выявившим однонуклеотидные варианты в трех соседних генах DENR, CAMKK2 и P2RX7, которые тесно связаны с восприимчивостью к глиоме. Гены CAMKK2 и P2RX7 ранее были признаны имеющими отношение к развитию или прогрессированию рака у человека.
Опухоли головного мозга у собак могут возникнуть в любом возрасте и у любой породы без зарегистрированной половой предрасположенности. Большинство ПОГМ и ПОСМ возникают у собак среднего и старшего возраста, причем большинство описанных случаев приходится на возраст старше 5 лет. Объединенные данные из самых последних ретроспективных исследований показывают, что медианный возраст при постановке диагноза у собак с менингиомами, глиомами и ОСС составлял 10,5 лет, 8,0 лет и 5,5 лет соответственно. Существует склонность к тому, что ПОГМ у молодых животных представляют собой нейроэпителиальные опухоли глиального, нейронального или эмбрионального происхождения. Одно исследование выявило значительную линейную зависимость между возрастом и массой тела и возникновением ПОГМ; собаки крупных пород подвергались значительно более высокому риску развития менингиом и ОСС. Золотистые ретриверы, боксеры, миниатюрные шнауцеры и рэт-терьеры были определены как породы, у которых внутричерепные менингиомы представлены чрезмерно.
Хотя в одном отчете ОСС были чрезмерно представлены у золотистых ретриверов, эта породная предрасположенность не была подтверждена в последующем исследовании. Глиомы (астроцитомы и олигодендроглиомы) чрезвычайно широко представлены у брахицефальных пород, включая боксеров, бостонских терьеров, бульмастифов, а также английских и французских бульдогов. Недавнее исследование также выявило локус на хромосоме собак (CFA), который тесно связан с глиомой у нескольких пород собак, с последующим картированием региона, выявившим однонуклеотидные варианты в трех соседних генах DENR, CAMKK2 и P2RX7, которые тесно связаны с восприимчивостью к глиоме. Гены CAMKK2 и P2RX7 ранее были признаны имеющими отношение к развитию или прогрессированию рака у человека.
Таблица 1. Классификация Всемирной организации здравоохранения и частота первичных опухолей головного мозга у собак и кошек.
Кошки
Внутричерепные опухоли встречаются у кошек реже, чем у собак. Примерно 70% всех внутричерепных опухолей у кошек — это ПОГМ, а более 50% ПОГМ у кошек — менингиомы. Другие типы ПОГМ, такие как эпендимомы, глиомы и опухоли сосудистого сплетения, встречаются нечасто (см. Таблицу 1). Наиболее распространенными вторичные опухоли головного мозга (ВОГМ) у кошек являются лимфома и опухоли гипофиза, на долю которых в одном исследовании пришлось почти 50% и 30% всех ВОГМ у кошек соответственно. Средний возраст при диагностике менингиомы у кошек составляет 11 лет, тогда как нейроэпителиальные опухоли и лимфома обычно наблюдаются у кошек в возрасте от 7 до 8 лет. Не существует известных породных или половых предрасположенностей кошек к развитию опухолей мозга.
Патофизиология, анамнез и клинические признаки
ПОГМ и ВОГМ представляют собой внутричерепные поражения, занимающие пространство, которые вызывают клинические признаки дисфункции мозга путем прямого сжатия или проникновения в мозговую ткань и косвенно через вторичные эффекты, такие как индукция перитуморального отека, нейровоспаления, обструктивной гидроцефалии и внутричерепного кровоизлияния. На ранних стадиях роста опухоли компенсаторные ауторегуляторные механизмы, такие как снижение продукции спинномозговой жидкости (СМЖ) и перемещение СМЖ в спинномозговое субарахноидальное пространство, эффективны для поддержания внутричерепного давления в физиологических пределах. Для некоторых медленно растущих типов опухолей, таких как менингиомы, гомеостатические регуляторные механизмы внутричерепного давления и объема могут оставаться на удивление неповрежденными, несмотря на большие объемы опухоли, связанные со значительным масс-эффектом. Однако с прогрессивным увеличением объема опухоли ауторегуляторные механизмы перегружаются и развивается внутричерепная гипертензия (ВЧГ). ВЧГ и вызванное ею пагубное снижение церебрального перфузионного давления являются общим патофизиологическим знаменателем, лежащим в основе многих первичных и вторичных механизмов повреждения мозга, связанного с опухолью. Острое клиническое ухудшение, наблюдаемое у животных с опухолями мозга и ВЧГ, часто является результатом вазогенного или интерстициального (т. е. обструктивной гидроцефалии) отека мозга, нарушений мозгового кровотока (ишемии или кровоизлияния), грыж мозга или комбинаций этих механизмов.
Опухоль мозга следует рассматривать как дифференциальный диагноз у любого животного среднего или пожилого возраста с клинической историей, соответствующей сверхострой, острой или хронической дисфункции мозга, особенно если клинические признаки прогрессируют. У собак судороги являются
наиболее распространенным клиническим проявлением внутричерепной неоплазии и встречаются примерно у 50% собак с опухолями переднего мозга. Индекс подозрения на опухоль мозга должен увеличиваться у собак, у которых наблюдается новое начало судорожной активности после 5 лет, особенно у пород из группы риска. Значительные факторы риска структурной эпилепсии, связанной с опухолью, на основе диагностики с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) включают наличие опухоли, затрагивающей лобную долю, серповидные или субтенториальные грыжи мозга и выраженное контрастное усиление опухоли. У кошек общая заболеваемость эпилепсией, связанной с опухолью, ниже, чем у собак, при этом примерно 25% кошек с опухолями мозга испытывают судороги. В одном исследовании судороги были более распространены у кошек с глиомой (27%) и лимфомой (26%), чем с менингиомой (15%). Поведенческие изменения являются наиболее часто сообщаемым клиническим признаком, связанным с опухолями мозга у кошек, и наблюдаются у 16–67% кошек. Центральная вестибулярная дисфункция является наиболее распространенным клиническим проявлением опухолей мозга, поражающих ствол мозга. Неспецифические жалобы (например, летаргия, отсутствие аппетита) были выявлены у более чем 20% кошек с опухолями мозга и часто сообщаются у собак с опухолями гипофиза.
Опухоли, затрагивающие структуры переднего мозга, встречаются чаще, чем в стволе мозга. Во многих случаях с одиночными массами наблюдаемые неврологические дефициты отражают очаговую нейроанатомическую область, вовлеченную в процесс. Однако у собак и кошек могут наблюдаться неврологические дефициты, указывающие на многоочаговое внутричерепное заболевание.
У 50% собак с одиночными ПОГМ мультифокальные признаки являются результатом опухоли или ее вторичных эффектов, затрагивающих несколько областей мозга. Фенотип некоторых ПОГМ, таких как глиобластомы в форме бабочки, по определению требует инвазии опухоли в оба полушария головного мозга. Также могут присутствовать множественные опухоли, что иногда встречается при менингиомах собак, но наблюдается примерно у 20% кошек с менингиомами. Олигодендроглиомы собак могут проявляться мультифокальным или диффузным поражением лептоменингеальной области. Существуют также редкие сообщения о случаях, описывающих синхронные ПОГМ с разными гистологическими диагнозами, а также синхронные ПОГМ и ПОСМ. Карциномы сосудистого сплетения могут метастазировать в ЦНС по уникальному механизму, называемому капельным метастазированием, при котором раковые клетки отслаиваются в субарахноидальное пространство или желудочковую систему с последующей удаленной имплантацией опухолевых очагов. Наконец, ВОГМ, распространяющиеся гематогенным путем, часто приводят к множественным метастазам в головном мозге.
Опухоль мозга следует рассматривать как дифференциальный диагноз у любого животного среднего или пожилого возраста с клинической историей, соответствующей сверхострой, острой или хронической дисфункции мозга, особенно если клинические признаки прогрессируют. У собак судороги являются
наиболее распространенным клиническим проявлением внутричерепной неоплазии и встречаются примерно у 50% собак с опухолями переднего мозга. Индекс подозрения на опухоль мозга должен увеличиваться у собак, у которых наблюдается новое начало судорожной активности после 5 лет, особенно у пород из группы риска. Значительные факторы риска структурной эпилепсии, связанной с опухолью, на основе диагностики с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) включают наличие опухоли, затрагивающей лобную долю, серповидные или субтенториальные грыжи мозга и выраженное контрастное усиление опухоли. У кошек общая заболеваемость эпилепсией, связанной с опухолью, ниже, чем у собак, при этом примерно 25% кошек с опухолями мозга испытывают судороги. В одном исследовании судороги были более распространены у кошек с глиомой (27%) и лимфомой (26%), чем с менингиомой (15%). Поведенческие изменения являются наиболее часто сообщаемым клиническим признаком, связанным с опухолями мозга у кошек, и наблюдаются у 16–67% кошек. Центральная вестибулярная дисфункция является наиболее распространенным клиническим проявлением опухолей мозга, поражающих ствол мозга. Неспецифические жалобы (например, летаргия, отсутствие аппетита) были выявлены у более чем 20% кошек с опухолями мозга и часто сообщаются у собак с опухолями гипофиза.
Опухоли, затрагивающие структуры переднего мозга, встречаются чаще, чем в стволе мозга. Во многих случаях с одиночными массами наблюдаемые неврологические дефициты отражают очаговую нейроанатомическую область, вовлеченную в процесс. Однако у собак и кошек могут наблюдаться неврологические дефициты, указывающие на многоочаговое внутричерепное заболевание.
У 50% собак с одиночными ПОГМ мультифокальные признаки являются результатом опухоли или ее вторичных эффектов, затрагивающих несколько областей мозга. Фенотип некоторых ПОГМ, таких как глиобластомы в форме бабочки, по определению требует инвазии опухоли в оба полушария головного мозга. Также могут присутствовать множественные опухоли, что иногда встречается при менингиомах собак, но наблюдается примерно у 20% кошек с менингиомами. Олигодендроглиомы собак могут проявляться мультифокальным или диффузным поражением лептоменингеальной области. Существуют также редкие сообщения о случаях, описывающих синхронные ПОГМ с разными гистологическими диагнозами, а также синхронные ПОГМ и ПОСМ. Карциномы сосудистого сплетения могут метастазировать в ЦНС по уникальному механизму, называемому капельным метастазированием, при котором раковые клетки отслаиваются в субарахноидальное пространство или желудочковую систему с последующей удаленной имплантацией опухолевых очагов. Наконец, ВОГМ, распространяющиеся гематогенным путем, часто приводят к множественным метастазам в головном мозге.
Диагностика внутричерепных опухолей
Индекс подозрения на опухоль головного мозга как потенциальную этиологию наблюдаемых клинических признаков основан на сигналах, анамнезе и результатах неврологического обследования. Помимо опухолей головного мозга, дифференциальный диагноз у собак и кошек с очаговыми внутричерепными заболеваниями включает аномалии/пороки развития, инфекционный или иммуноопосредованный менингоэнцефалит, черепно-мозговую травму и инсульт. У животных с мультифокальной или диффузной локализацией следует учитывать нарушения обмена веществ, нейродегенеративные заболевания и менингоэнцефалит. Показан логичный и приоритетный диагностический подход к пациентам с подозрением на опухоли головного мозга.
Базовое обследование
Лабораторная оценка состояния здоровья (общий анализ крови, биохимия сыворотки, анализ мочи) важна, поскольку для диагностики структурного заболевания мозга рекомендуется анестезия. Популяция животных среднего и старшего возраста с опухолями мозга, находящихся в группе риска, также может иметь серьезные сопутствующие заболевания, которые влияют на лечение.
Рентгенограммы грудной клетки и УЗИ брюшной полости следует рассматривать для выявления сопутствующей несвязанной неоплазии или других существенных сопутствующих заболеваний. Исследования
сообщали о сопутствующих и несвязанных новообразованиях у 3%–23% собак с ПОГМ, большинство из которых были обнаружены в грудной или брюшной полости. Недавние исследования показали, что, хотя аномалии часто выявляются на рентгенограммах грудной клетки и УЗИ грудной клетки у собак с ПОГМ, результаты этих процедур нечасто (1,3%) отрицательно влияли на решение о проведении расширенной нейродиагностики, показанной для неврологического состояния пациента, и значительно изменяли терапевтические рекомендации для опухоли головного мозга в 8,0% случаев. Для клинически стабильных пациентов с подозрением на опухоль головного мозга и непримечательным общим физическим осмотром авторы обычно не выполняют скрининговые рентгенограммы или УЗИ грудной клетки перед МРТ, но рекомендуют эти процедуры перед лечением опухоли головного мозга.
Базовое обследование
Лабораторная оценка состояния здоровья (общий анализ крови, биохимия сыворотки, анализ мочи) важна, поскольку для диагностики структурного заболевания мозга рекомендуется анестезия. Популяция животных среднего и старшего возраста с опухолями мозга, находящихся в группе риска, также может иметь серьезные сопутствующие заболевания, которые влияют на лечение.
Рентгенограммы грудной клетки и УЗИ брюшной полости следует рассматривать для выявления сопутствующей несвязанной неоплазии или других существенных сопутствующих заболеваний. Исследования
сообщали о сопутствующих и несвязанных новообразованиях у 3%–23% собак с ПОГМ, большинство из которых были обнаружены в грудной или брюшной полости. Недавние исследования показали, что, хотя аномалии часто выявляются на рентгенограммах грудной клетки и УЗИ грудной клетки у собак с ПОГМ, результаты этих процедур нечасто (1,3%) отрицательно влияли на решение о проведении расширенной нейродиагностики, показанной для неврологического состояния пациента, и значительно изменяли терапевтические рекомендации для опухоли головного мозга в 8,0% случаев. Для клинически стабильных пациентов с подозрением на опухоль головного мозга и непримечательным общим физическим осмотром авторы обычно не выполняют скрининговые рентгенограммы или УЗИ грудной клетки перед МРТ, но рекомендуют эти процедуры перед лечением опухоли головного мозга.
Визуальная диагностика
КТ и МРТ произвели революцию в прижизненной клинической диагностике и лечении опухолей головного мозга в ветеринарной медицине. МРТ является предпочтительным методом для оценки внутричерепного заболевания. Информация, полученная с помощью визуализации, такая как количество опухолей, происхождение в пределах невраксиса (экстрааксиальный, интрааксиальный или интравентрикулярный) и внутренние проявления сигнала, часто в совокупности дает характерные паттерны, которые позволяют проводить предположительную диагностику наиболее часто встречающихся ПОБМ и ВОГМ. В одном исследовании точность прогнозирования типа ПОГМ на основе изображений МРТ составила 70%.
Менингиомы являются наиболее распространенными опухолями экстрааксиального происхождения у собак и кошек. Менингиомы обычно имеют широкое основание черепа, имеют четкие края опухоли и демонстрируют выраженное и часто равномерное контрастное усиление. Некоторые менингиомы также будут иметь внутриопухолевую жидкость, большие кистозные области, внутриопухолевую минерализацию, гиперстоз свода черепа или признак дурального хвоста. Гиперстоз свода черепа может быть результатом вызванных опухолью реактивных костных изменений или инвазии опухоли в кость. Признак дурального хвоста представляет собой контрастное усиление, линейное утолщение твердой мозговой оболочки, простирающееся от соседней экстрааксиальной массы, и не является специфичным для менингиомы или для неопластических заболеваний в целом. Перитуморальный отек наблюдается более чем в 90% менингиом у собак. В исследованиях на собаках сообщалось о чувствительности МРТ для правильной идентификации внутричерепных менингиом в диапазоне от 60% до 100%, но конкретные степени и подтипы не могут быть различены. Чувствительность МРТ для менингиом у кошек оценивается в 96%. Особенности визуализации HS (гистиоцитарный сарком), зернисто-клеточных опухолей и гемангиобластом имеют сходство с особенностями менингиом.
Поскольку глиомы возникают внутри нейропиля и могут проникать в него и смещать его, они часто выглядят слабо очерченными и могут демонстрировать контрастное усиление, а могут и не демонстрировать его. У глиом с контрастным усилением структура и степень усиления могут сильно различаться. Картина “кольцевого усиления”, при которой аномальная ткань, не имеющая усиления, окружена кольцом контрастного усиления, часто ассоциируется с глиомами. Однако кольцевое усиление - это неспецифическое явление, которое связывают с опухолевыми, сосудистыми и воспалительными заболеваниями головного мозга. В настоящее время с помощью обычной компьютерной или магнитно-резонансной томографии невозможно надежно дифференцировать типы глиом (астроцитомы от олигодендроглиом) или точно предсказать степень их развития. Значительное совпадение характеристик визуализации глиом, нарушений мозгового кровообращения и воспалительных поражений, которые существуют в настоящее время, приводит к частой ошибочной диагностике этих категорий внутриосевых поражений. Добавление диффузионно-взвешенных, спектроскопических и перфузионно-взвешенных последовательностей визуализации к обычным последовательностям МРТ показало многообещающие возможности в улучшении способности МРТ различать опухолевые и неопухолевые поражения и дифференцировать степени опухоли.
Опухоли сосудистого сплетения и эпендимомы являются наиболее распространенными опухолями, локализующимися во внутрижелудочковой области, и оба этих типа опухолей часто одинаково контрастируют. Другие внутрижелудочковые опухоли, которые встречаются время от времени или редко, включают менингиомы, возникающие из сосудистой оболочки третьего желудочка, олигодендроглиому, PNET и центральную нейроцитому. Выявление интравентрикулярных или субарахноидальных метастатических опухолевых имплантатов при МРТ-исследовании является надежным способом клинического отличия карциномы сосудистого сплетения III степени (CPC) от папиллом I степени (CPP).
Наконец, несмотря на то, что магнитно-резонансная томография чувствительна к обнаружению внутричерепных новообразований, обычная магнитно-резонансная томография не исключает опухоли головного мозга. Лимфоматоз и глиоматоз головного мозга отличаются своей склонностью к скрытию при визуализационных исследованиях головного мозга.
Менингиомы являются наиболее распространенными опухолями экстрааксиального происхождения у собак и кошек. Менингиомы обычно имеют широкое основание черепа, имеют четкие края опухоли и демонстрируют выраженное и часто равномерное контрастное усиление. Некоторые менингиомы также будут иметь внутриопухолевую жидкость, большие кистозные области, внутриопухолевую минерализацию, гиперстоз свода черепа или признак дурального хвоста. Гиперстоз свода черепа может быть результатом вызванных опухолью реактивных костных изменений или инвазии опухоли в кость. Признак дурального хвоста представляет собой контрастное усиление, линейное утолщение твердой мозговой оболочки, простирающееся от соседней экстрааксиальной массы, и не является специфичным для менингиомы или для неопластических заболеваний в целом. Перитуморальный отек наблюдается более чем в 90% менингиом у собак. В исследованиях на собаках сообщалось о чувствительности МРТ для правильной идентификации внутричерепных менингиом в диапазоне от 60% до 100%, но конкретные степени и подтипы не могут быть различены. Чувствительность МРТ для менингиом у кошек оценивается в 96%. Особенности визуализации HS (гистиоцитарный сарком), зернисто-клеточных опухолей и гемангиобластом имеют сходство с особенностями менингиом.
Поскольку глиомы возникают внутри нейропиля и могут проникать в него и смещать его, они часто выглядят слабо очерченными и могут демонстрировать контрастное усиление, а могут и не демонстрировать его. У глиом с контрастным усилением структура и степень усиления могут сильно различаться. Картина “кольцевого усиления”, при которой аномальная ткань, не имеющая усиления, окружена кольцом контрастного усиления, часто ассоциируется с глиомами. Однако кольцевое усиление - это неспецифическое явление, которое связывают с опухолевыми, сосудистыми и воспалительными заболеваниями головного мозга. В настоящее время с помощью обычной компьютерной или магнитно-резонансной томографии невозможно надежно дифференцировать типы глиом (астроцитомы от олигодендроглиом) или точно предсказать степень их развития. Значительное совпадение характеристик визуализации глиом, нарушений мозгового кровообращения и воспалительных поражений, которые существуют в настоящее время, приводит к частой ошибочной диагностике этих категорий внутриосевых поражений. Добавление диффузионно-взвешенных, спектроскопических и перфузионно-взвешенных последовательностей визуализации к обычным последовательностям МРТ показало многообещающие возможности в улучшении способности МРТ различать опухолевые и неопухолевые поражения и дифференцировать степени опухоли.
Опухоли сосудистого сплетения и эпендимомы являются наиболее распространенными опухолями, локализующимися во внутрижелудочковой области, и оба этих типа опухолей часто одинаково контрастируют. Другие внутрижелудочковые опухоли, которые встречаются время от времени или редко, включают менингиомы, возникающие из сосудистой оболочки третьего желудочка, олигодендроглиому, PNET и центральную нейроцитому. Выявление интравентрикулярных или субарахноидальных метастатических опухолевых имплантатов при МРТ-исследовании является надежным способом клинического отличия карциномы сосудистого сплетения III степени (CPC) от папиллом I степени (CPP).
Наконец, несмотря на то, что магнитно-резонансная томография чувствительна к обнаружению внутричерепных новообразований, обычная магнитно-резонансная томография не исключает опухоли головного мозга. Лимфоматоз и глиоматоз головного мозга отличаются своей склонностью к скрытию при визуализационных исследованиях головного мозга.
Рис. 1 МРТ и патологические фенотипы опухолей мозга у собак, вызывающих многоочаговые внутричерепные клинические признаки. (A) МРТ церебральной менингиомы с выраженным перилезиональным отеком и транстенториальными (стрелка) и грыжами большого затылочного отверстия (наконечник стрелки). (B) МРТ (слева) и макропрепарат (справа) примитивной нейроэктодермальной опухоли, вызывающей массовый эффект в обоих полушариях мозга и облитерирующей боковые и третий желудочки. (C) МРТ множественных менингиом. Можно увидеть признак дурального хвоста (стрелка), связанный с параселлярной массой. (D) МРТ (слева) и макропрепарат (справа) многоочаговой метастатической гемангиосаркомы. (E) МРТ глиобластомы бабочки, демонстрирующей двусторонне симметричные крыловидные расширения опухоли в оба полушария мозга. (F) МРТ карциномы сосудистого сплетения, приводящей к обструктивной гидроцефалии, расширению четвертого желудочка и сирингогидромиелии.
Рис. 2 Постконтрастные магнитно-резонансные характеристики внутричерепной менингиомы и ее имитаторов. (A) Менингиома кошки с внутриопухолевой жидкостью (стрелка). (B) Гистиоцитарная саркома собаки. (C) Гранулярноклеточная опухоль собаки. (D) Парасагиттальная менингиома собаки. Каждая из опухолей собаки имеет признак дурального хвоста.
Биопсия опухоли и гистопатология
На практике принято принимать клинические решения в отношении пациентов с предположительно диагностированными опухолями на основе данных, полученных с помощью визуализации. Однако важно осознавать потенциальные последствия, которые описанные ранее ограничения визуализации могут иметь для отдельных пациентов. Гистопатологическое исследование репрезентативной ткани необходимо для постановки окончательного диагноза и классификации опухолей нервной системы. Эксцизионная биопсия, выполняемая во время хирургического вмешательства с лечебной целью, остается наиболее часто используемым методом биопсии при ПОГМ, но исторически эти процедуры проводились только у пациентов с поверхностно расположенными экстрааксиальными опухолями переднего мозга или мозжечка. В случаях, когда хирургическая резекция может оказаться невозможной или неоптимальной, малоинвазивная биопсия головного мозга (MIBB) является жизнеспособной альтернативой.
У собак и кошек с опухолями головного мозга было использовано несколько методик MIBB, включая процедуры с эндоскопической помощью, свободной рукой и визуализацией. Когда MIBB проводится животным с опухолями головного мозга операторами, имеющими опыт работы с современными стереотаксическими системами КТ и МРТ, эффективность диагностики приближается к 95%, а серьезные побочные эффекты возникают примерно в 5% случаев. Гистологическая классификация и градуировка анапластических опухолей ЦНС может быть сложной задачей при оценке ограниченных размеров выборки, связанных с MIBB, но часто ее можно облегчить с помощью дополнительной иммуногистохимической оценки опухолей.
Неудивительно, что, поскольку внутричерепные опухоли чаще встречаются у собак, у собак описано более широкое разнообразие гистологических типов и подтипов по сравнению с кошками. Существует множество гистологических подтипов менингиом grade I, включая ангиоматозные, менинготелиальные, переходные, фибробластические, псаммоматозные, микроцистозные и папиллярные варианты. Менинготелиальные, переходные и псаммоматозные подтипы менингиом наиболее распространены у обоих видов. Большинство менингиом у кошек относятся к опухолям grade I. Атипичные менингиомы (grade II) составляют значительно большую долю (40%) среди менингиом у собак. Кроме того, при всех стадиях менингиом у собак может наблюдаться инвазия в нервную паренхиму, что может привести к неэффективности лечения. Анапластические менингиомы (grade III) редко встречаются у людей, собак и кошек и составляют около 1% всех менингиом собак и кошек.
Гистопатологические особенности глиом собак удивительно похожи на те, что наблюдаются у людей. Их склонность к локальной или отдаленной инфильтрации в ткани головного мозга способствует их злокачественному клиническому проявлению. У собак был зарегистрирован широкий спектр типов и степеней астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы, которые встречаются у людей. Однако частота встречаемости различных типов глиом у собак отличается от таковой у людей, при этом олигодендроглиомы составляют значительно более высокую долю среди всех глиом собак. В настоящее время в ветеринарии недостаточно данных для оценки влияния степени злокачественности глиомы на клинический исход. Внутричерепные глиомы у кошек встречаются редко, а олигодендроглиомы являются наиболее распространенным типом.
У собак примерно 40% ОСС (опухолей сосудистого сплетения) приходится на ПСС (папилломы сосудистого сплетения) I степени, 60% - на КСС (карцинома сосудистого сплетения) III степени и почти 50% ОСС приходится на область четвертого желудочка. Атипичные папилломы сосудистого сплетения (II степени) до сих пор не были признаны в ветеринарии. Морфология папиллом обычно позволяет быстро и точно определить тип опухоли при цитологическом исследовании на хирургических образцах или MIBB-образцах. У собак и людей КСС часто демонстрируют местную инвазию и обычно дают метастазы через желудочковую систему.
Хотя генетические и эпигенетические исследования, проведенные на сегодняшний день в опухолях мозга собак, выявили сходства в молекулярных сигнатурах, дифференциально экспрессируемых генах и профилях метилирования в регулируемых развитием генах между человеческими и собачьими опухолями, эти исследования были выполнены с использованием довольно ограниченных платформ микрочипов. Вероятно, что дополнительные общие знаменатели являются общими для опухолей собак и человека и будут обнаружены с использованием более надежных систем секвенирования всего экзома и анализа полиморфизма отдельных нуклеотидов. Также вероятно, что аберрации в ключевых путях, уникальных для собак, будут продолжать выявляться.
У собак и кошек с опухолями головного мозга было использовано несколько методик MIBB, включая процедуры с эндоскопической помощью, свободной рукой и визуализацией. Когда MIBB проводится животным с опухолями головного мозга операторами, имеющими опыт работы с современными стереотаксическими системами КТ и МРТ, эффективность диагностики приближается к 95%, а серьезные побочные эффекты возникают примерно в 5% случаев. Гистологическая классификация и градуировка анапластических опухолей ЦНС может быть сложной задачей при оценке ограниченных размеров выборки, связанных с MIBB, но часто ее можно облегчить с помощью дополнительной иммуногистохимической оценки опухолей.
Неудивительно, что, поскольку внутричерепные опухоли чаще встречаются у собак, у собак описано более широкое разнообразие гистологических типов и подтипов по сравнению с кошками. Существует множество гистологических подтипов менингиом grade I, включая ангиоматозные, менинготелиальные, переходные, фибробластические, псаммоматозные, микроцистозные и папиллярные варианты. Менинготелиальные, переходные и псаммоматозные подтипы менингиом наиболее распространены у обоих видов. Большинство менингиом у кошек относятся к опухолям grade I. Атипичные менингиомы (grade II) составляют значительно большую долю (40%) среди менингиом у собак. Кроме того, при всех стадиях менингиом у собак может наблюдаться инвазия в нервную паренхиму, что может привести к неэффективности лечения. Анапластические менингиомы (grade III) редко встречаются у людей, собак и кошек и составляют около 1% всех менингиом собак и кошек.
Гистопатологические особенности глиом собак удивительно похожи на те, что наблюдаются у людей. Их склонность к локальной или отдаленной инфильтрации в ткани головного мозга способствует их злокачественному клиническому проявлению. У собак был зарегистрирован широкий спектр типов и степеней астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы, которые встречаются у людей. Однако частота встречаемости различных типов глиом у собак отличается от таковой у людей, при этом олигодендроглиомы составляют значительно более высокую долю среди всех глиом собак. В настоящее время в ветеринарии недостаточно данных для оценки влияния степени злокачественности глиомы на клинический исход. Внутричерепные глиомы у кошек встречаются редко, а олигодендроглиомы являются наиболее распространенным типом.
У собак примерно 40% ОСС (опухолей сосудистого сплетения) приходится на ПСС (папилломы сосудистого сплетения) I степени, 60% - на КСС (карцинома сосудистого сплетения) III степени и почти 50% ОСС приходится на область четвертого желудочка. Атипичные папилломы сосудистого сплетения (II степени) до сих пор не были признаны в ветеринарии. Морфология папиллом обычно позволяет быстро и точно определить тип опухоли при цитологическом исследовании на хирургических образцах или MIBB-образцах. У собак и людей КСС часто демонстрируют местную инвазию и обычно дают метастазы через желудочковую систему.
Хотя генетические и эпигенетические исследования, проведенные на сегодняшний день в опухолях мозга собак, выявили сходства в молекулярных сигнатурах, дифференциально экспрессируемых генах и профилях метилирования в регулируемых развитием генах между человеческими и собачьими опухолями, эти исследования были выполнены с использованием довольно ограниченных платформ микрочипов. Вероятно, что дополнительные общие знаменатели являются общими для опухолей собак и человека и будут обнаружены с использованием более надежных систем секвенирования всего экзома и анализа полиморфизма отдельных нуклеотидов. Также вероятно, что аберрации в ключевых путях, уникальных для собак, будут продолжать выявляться.
Анализ спинномозговой жидкости
Анализ СМЖ предоставляет данные, которые дополняют результаты клинического обследования и диагностической визуализации, и помогает врачу уточнить список дифференциальной диагностики. Получение СМЖ при наличии ВЧГ (внутричерепная гипертензия) несет риск клинического ухудшения. Хотя этот риск невелик, его следует критически оценивать у каждого пациента и оценивать в контексте вероятности получения неспецифического результата теста. Расширенная визуализация мозга всегда должна предшествовать сбору СМЖ для наилучшей оценки риска для пациента.
Хотя СМЖ является чувствительным индикатором внутричерепного заболевания и часто оказывается ненормальным у пациентов с опухолями мозга, количество лейкоцитов (WBC), дифференциация WBC и общая концентрация белка сильно варьируются и часто неспецифичны для неоплазии. В одном исследовании ОСС анализ СМЖ был полезен для дифференциации КСС (карциномы сосудистого сплетения) от ПСС (папилломы сосудистого сплетения), поскольку наблюдение общей концентрации белка СМЖ более 80 мг/дл было связано исключительно с диагнозом КСС Отшелушившиеся неопластические клетки могут наблюдаться в цитологии СМЖ у пациентов с любым типом опухоли мозга, но чаще всего сообщалось о опухолях хориоидного сплетения, лимфоме, ГС (гистиоцитарная саркома) и кошках с олигодендроглиомами каудального ствола мозга.
Хотя СМЖ является чувствительным индикатором внутричерепного заболевания и часто оказывается ненормальным у пациентов с опухолями мозга, количество лейкоцитов (WBC), дифференциация WBC и общая концентрация белка сильно варьируются и часто неспецифичны для неоплазии. В одном исследовании ОСС анализ СМЖ был полезен для дифференциации КСС (карциномы сосудистого сплетения) от ПСС (папилломы сосудистого сплетения), поскольку наблюдение общей концентрации белка СМЖ более 80 мг/дл было связано исключительно с диагнозом КСС Отшелушившиеся неопластические клетки могут наблюдаться в цитологии СМЖ у пациентов с любым типом опухоли мозга, но чаще всего сообщалось о опухолях хориоидного сплетения, лимфоме, ГС (гистиоцитарная саркома) и кошках с олигодендроглиомами каудального ствола мозга.
Лечение и прогноз внутричерепных опухолей
Многие ветеринарные исследования, касающиеся лечения опухолей головного мозга, ограничены включением случаев с предполагаемым диагнозом, вариабельными определениями выживаемости и конечными точками, отсутствием объективных критериев терапевтического эффекта, основанных на визуализации, или других объективных количественных показателей наблюдения, ретроспективным дизайном исследований и небольшим количеством случаев. Таким образом, в настоящее время в литературе существует значительный пробел в отношении значимых данных о результатах лечения многих пациентов с ПОГМ в зависимости от типа опухоли, а также отсутствие крупных и тщательно спланированных исследований, в которых сравнивались бы методы лечения.
Паллиативное лечение
Основными паллиативными средствами лечения пациентов с опухолями головного мозга являются противосудорожные препараты при структурной эпилепсии, связанной с опухолью, кортикостероиды, направленные на устранение перитуморального вазогенного отека, и анальгетики при симптомах, характерных для соматической, висцеральной или невропатической боли при раке. Хотя эпилептические припадки являются одним из наиболее распространенных клинических симптомов, связанных с опухолями головного мозга, в настоящее время неизвестны идеальные протоколы лечения эпилепсии, ассоциированной с опухолью. Фенобарбитал, леветирацетам и зонисамид являются популярными вариантами противосудорожной монотерапии. Для контроля рефрактерных приступов у пациентов с опухолями головного мозга часто требуются протоколы комбинированной противосудорожной медикаментозной терапии, и агрессивность и тщательность подхода к лечению приступов часто так же важны для терапевтического результата, как и реакция опухоли на другие методы лечения.
Животные, у которых на МРТ выявлен перитуморальный вазогенный отек, с большей вероятностью положительно отреагируют на лечение кортикостероидами, однако животные без значительного вазогенного отека могут также получить пользу от противовоспалительного и эйфорического действия кортикостероидов; в некоторых случаях терапия кортикостероидами сама по себе может также временно снизить опухолевую нагрузку или принести умеренную пользу животным с опухолями, вызывающими вторичную обструктивную гидроцефалию. Полиурия, полидипсия, полифагия и седация обычно являются ожидаемыми побочными эффектами паллиативного лечения, но паллиативная терапия редко сопровождается значительными осложнениями, связанными с лечением, которые требуют прекращения терапии.
Боль, связанная с опухолями нервной системы, может возникнуть из-за сдавливания или растяжения мозговых оболочек, нервных корешков или сосудистой сети, менингита, неврита или радикулита, связанного с опухолью, а также инфильтрации опухолью надкостницы или мускулатуры. Гиперестезия головы или шеи часто наблюдается у собак с опухолями мозга, о чем сообщалось у 12% собак с ПОГМ в одном исследовании. Клинические признаки, соответствующие боли, часто поддаются лечению кортикостероидами, и при необходимости можно добавлять дополнительные опиоидные или нейропатические обезболивающие.
Исследования, опубликованные на сегодняшний день, показывают, что 6% и до 19% менингиом у собак и кошек, соответственно, выявляются случайно. Учитывая растущее клиническое использование методов последовательной поперечной визуализации для лечения многочисленных заболеваний в ветеринарной медицине, вполне вероятно, что частота выявления случайных опухолей мозга увеличится. Таким образом, объективное наблюдение (например, бдительный мониторинг) также представляет собой разумный подход к лечению некоторых небольших и бессимптомных опухолей мозга. Дальнейшее выяснение естественной истории болезни для конкретных опухолей мозга будет иметь первостепенное значение для определения оптимальных показаний для бдительного мониторинга, а также рекомендуемых интервалов и протоколов наблюдения.
В настоящее время нет достоверной информации о выживаемости, связанной с паллиативной помощью при определенных типах или степенях ПОГМ. Объединенные данные показывают, что среднее время выживания после паллиативной помощи при ПОГМ составляет приблизительно 9 недель, в диапазоне от 1 до 13 недель. Собаки с супратенториальными опухолями, получающие паллиативное лечение, имеют лучший прогноз (первые 25 недель), чем собаки с инфратенториальными опухолями (первые 4 недели). Прогноз, связанный с паллиативной помощью при опухолях гипофиза, более благоприятный, чем при ПОГМ, при этом в одном исследовании сообщалось о сроке лечения в 51 неделю.
Животные, у которых на МРТ выявлен перитуморальный вазогенный отек, с большей вероятностью положительно отреагируют на лечение кортикостероидами, однако животные без значительного вазогенного отека могут также получить пользу от противовоспалительного и эйфорического действия кортикостероидов; в некоторых случаях терапия кортикостероидами сама по себе может также временно снизить опухолевую нагрузку или принести умеренную пользу животным с опухолями, вызывающими вторичную обструктивную гидроцефалию. Полиурия, полидипсия, полифагия и седация обычно являются ожидаемыми побочными эффектами паллиативного лечения, но паллиативная терапия редко сопровождается значительными осложнениями, связанными с лечением, которые требуют прекращения терапии.
Боль, связанная с опухолями нервной системы, может возникнуть из-за сдавливания или растяжения мозговых оболочек, нервных корешков или сосудистой сети, менингита, неврита или радикулита, связанного с опухолью, а также инфильтрации опухолью надкостницы или мускулатуры. Гиперестезия головы или шеи часто наблюдается у собак с опухолями мозга, о чем сообщалось у 12% собак с ПОГМ в одном исследовании. Клинические признаки, соответствующие боли, часто поддаются лечению кортикостероидами, и при необходимости можно добавлять дополнительные опиоидные или нейропатические обезболивающие.
Исследования, опубликованные на сегодняшний день, показывают, что 6% и до 19% менингиом у собак и кошек, соответственно, выявляются случайно. Учитывая растущее клиническое использование методов последовательной поперечной визуализации для лечения многочисленных заболеваний в ветеринарной медицине, вполне вероятно, что частота выявления случайных опухолей мозга увеличится. Таким образом, объективное наблюдение (например, бдительный мониторинг) также представляет собой разумный подход к лечению некоторых небольших и бессимптомных опухолей мозга. Дальнейшее выяснение естественной истории болезни для конкретных опухолей мозга будет иметь первостепенное значение для определения оптимальных показаний для бдительного мониторинга, а также рекомендуемых интервалов и протоколов наблюдения.
В настоящее время нет достоверной информации о выживаемости, связанной с паллиативной помощью при определенных типах или степенях ПОГМ. Объединенные данные показывают, что среднее время выживания после паллиативной помощи при ПОГМ составляет приблизительно 9 недель, в диапазоне от 1 до 13 недель. Собаки с супратенториальными опухолями, получающие паллиативное лечение, имеют лучший прогноз (первые 25 недель), чем собаки с инфратенториальными опухолями (первые 4 недели). Прогноз, связанный с паллиативной помощью при опухолях гипофиза, более благоприятный, чем при ПОГМ, при этом в одном исследовании сообщалось о сроке лечения в 51 неделю.
Рис. 3. Последовательная визуализация опухолей головного мозга, обработанных различными методами. (А, Б) Олигодендроглиома III степени в правой лобной доле, связанная с перилезионным вазогенным отеком. По сравнению с изображением до лечения (А), после 3 дней терапии дексаметазоном (Б) наблюдается уменьшение отека и размеров опухоли. Последовательная компьютерная томография (C, D) и магнитно-резонансная томография (E) при лечении случайной менингиомы с ежегодным тщательным наблюдением. За указанный трехлетний период наблюдается минимальное увеличение опухоли. Парасагиттальная менингиома у кошек с гиперостоз-ным отростком голени (F), который лечили с помощью двусторонней радикальной ростротенториальной краниэктомии и реконструктивной краниопластики с использованием титановой сетки (G, стрелка; H). Компьютерная томография собаки с мультидольковой остеохондромой, сдавливающей головной мозг, была выполнена до (I) и сразу после (J) операции.
Химиотерапия
Данные, оценивающие эффективность химиотерапии при лечении опухолей головного мозга, ограничены из-за отсутствия гистологических диагнозов опухолей в подавляющем большинстве зарегистрированных случаев и преобладания отчетов о случаях или небольших серий случаев, посвященных конкретным препаратам. Наиболее часто используемыми химиотерапевтическими препаратами для лечения опухолей головного мозга являются алкилирующие агенты ломустин (CCNU), кармустин (BCNU) и темозоломид (TMZ), или антиметаболит гидроксимочевина, которые проникают через ГЭБ. В небольшом количестве клинических случаев сообщалось об объективных ответах на лечение опухоли или улучшении выживаемости, связанных с химиотерапией. Однако, в целом, химиотерапия, по-видимому, обладает очень ограниченной объективной эффективностью при лечении опухолей головного мозга, особенно при использовании в качестве монотерапии при тяжелом течении заболевания. В одном ретроспективном исследовании с участием 71 собаки с предположительно диагностированными опухолями головного мозга сообщалось, что у собак, получавших CCNU (MST 93 дня), не наблюдалось улучшения выживаемости по сравнению с собаками, получавшими паллиативную терапию (MST 60 дней). Не было зарегистрировано различий в выживаемости между группами собак с преимущественно предположительно диагностированными глиомами, получавших стереотаксическую объемно-модулированную дуговую лучевую терапию (VMAT) с ТМЗ (MST 420 дней) или без нее (MST 383 дня). При той интенсивности доз, о которой сообщается в литературе, токсичность, связанная с CCNU, TMZ и гидроксимочевиной, по-видимому, является необычной и редко представляет угрозу для жизни животных-компаньонов с опухолями головного мозга.
Исследования in vitro продемонстрировали, что терапевтические ответы на химиотерапевтические агенты (такие как блеомицин, карбоплатин, CCNU, иринотекан и TMZ), а также механизмы химиорезистентности, наблюдаемые в клеточных линиях глиомы собак, параллельны тем, которые наблюдаются в клеточных линиях глиомы человека. Таким образом, разумно ожидать, что включение адъювантной химиотерапии в мультимодальные протоколы лечения опухолей мозга у животных-компаньонов может привести к скромным клиническим преимуществам, как это обычно наблюдается у людей. Метрономная химиотерапия с хлорамбуцилом в сочетании с хирургической резекцией в настоящее время оценивается на ранней фазе исследования на собаках с глиомами. Создание линий опухолевых клеток, полученных от пациентов-животных, будет иметь первостепенное значение для усилий, необходимых для разработки и оценки протоколов лекарственных препаратов, специфичных для опухолей мозга, таких как скрининг библиотеки высокопроизводительных препаратов и идентификация биомаркеров, которые предсказывают химиочувствительность.
Исследования in vitro продемонстрировали, что терапевтические ответы на химиотерапевтические агенты (такие как блеомицин, карбоплатин, CCNU, иринотекан и TMZ), а также механизмы химиорезистентности, наблюдаемые в клеточных линиях глиомы собак, параллельны тем, которые наблюдаются в клеточных линиях глиомы человека. Таким образом, разумно ожидать, что включение адъювантной химиотерапии в мультимодальные протоколы лечения опухолей мозга у животных-компаньонов может привести к скромным клиническим преимуществам, как это обычно наблюдается у людей. Метрономная химиотерапия с хлорамбуцилом в сочетании с хирургической резекцией в настоящее время оценивается на ранней фазе исследования на собаках с глиомами. Создание линий опухолевых клеток, полученных от пациентов-животных, будет иметь первостепенное значение для усилий, необходимых для разработки и оценки протоколов лекарственных препаратов, специфичных для опухолей мозга, таких как скрининг библиотеки высокопроизводительных препаратов и идентификация биомаркеров, которые предсказывают химиочувствительность.
Хирургия
Преимущества, связанные с хирургической резекцией опухолей головного мозга, включают быстрое уменьшение или устранение опухолевой нагрузки, вторичный положительный эффект, который это оказывает на снижение внутричерепного давления, и окончательную гистопатологическую диагностику опухоли. Критическое сравнение исследований, оценивающих эффективность хирургического лечения конкретных типов опухолей, осложняется рядом факторов, включая опыт хирурга, доступность или стандартизированные протоколы для использования все большего числа технологий в операционной, а также практически повсеместное отсутствие количественных показателей хирургического успеха, таких как объем резекции (EOR) в исследованиях ПОГМ. Учитывая, что достижение широких границ удаления опухолей головного мозга, как правило, невозможно, объективная оценка EOR в настоящее время зависит от результатов МРТ, которые связаны с практическими ограничениями, включая затраты и трудности с отличением остаточной опухоли от вызванных хирургическим вмешательством реактивных изменений в остром послеоперационном периоде.
Циторедуктивная хирургия в настоящее время является предпочтительным основным методом лечения супратенториальных менингиом у кошек. Супратенториальные менингиомы у кошек часто располагаются над выпуклостями головного мозга, хорошо различимы и обычно не инфильтрируют нижележащую паренхиму головного мозга. Эти характеристики делают их пригодными для грубой тотальной резекции с низкой хирургической смертностью, даже в случаях большой опухолевой нагрузки, множественных опухолевых очагов или рецидивной опухоли.Реконструкция обширных хирургических дефектов черепа, необходимых для удаления крупных опухолей, может быть выполнена с использованием МРТ-совместимых материалов, включая фасциальные или кальвариальные аутотрансплантаты, краниопластику из полиметилметакрилатной или титановой сетки. Кошки с церебральными менингиомами, пролеченными хирургическим путем, часто выживают более 2 лет, при этом зарегистрированные медианы выживаемости составляют от 23 до 37 месяцев. Примерно 25% кошачьих менингиом рецидивируют после операции, при этом время до рецидива сильно варьируется от 3 до 69 месяцев.
Исходы, связанные с хирургическим лечением менингиом у собак, более вариабельны, чем у кошек, что отражает ранее выявленные операторские и технические факторы, а также склонность всех разновидностей менингиом собак к локальному проникновению в ткани головного мозга. Большинство хирургических исследований менингиом у собак включали поверхностно расположенные мозговые или мозжечково-выпуклые опухоли, серповидные, парасагиттальные или обонятельные опухоли. Хирургическое лечение базилярных, мозжечково-понтомедулярных углов, большого затылочного отверстия, параселлярных и тенториальных менингиом является технически сложным и о нем нечасто сообщалось. При использовании стандартных циторедуктивных хирургических методов средний срок лечения менингиом у собак составляет приблизительно 7 месяцев. Исследования, описывающие использование методик или технологий, облегчающих удаление инфильтративной опухоли или интраоперационную визуализацию, таких как кортикальная резекция, экстирпация с помощью ультразвукового аспиратора или эндоскопическая резекция с ассистированием при менингиомах собак, сообщают о более высокой продолжительности лечения (16-70 месяцев) по сравнению с традиционными хирургическими методами. Собаки с менингиомами, получившие хирургическое лечение, также получают пользу от дополнительной лучевой терапии (ЛТ), поскольку длительность лечения, связанного с мультимодальной хирургией и протоколами ЛТ, составляет от 16 до 30 месяцев.
Существует мало данных о потенциальной эффективности хирургического вмешательства в качестве основного метода лечения других ПОГМ, таких как эпендимомы, глиомы и опухоли сосудистого сплетения, хотя у нескольких отдельных животных с этими типами опухолей наблюдалось увеличение продолжительности жизни после хирургического вмешательства или мультимодальной экспериментальной терапии. Хирургическое удаление этих опухолей проводится редко, поскольку доступ к ним и их удаление технически сложны из-за их внутриосевого или внутрижелудочкового расположения. Кроме того, поскольку высокодифференцированные варианты этих опухолей плохо очерчены и локально инвазивны, отличить границы опухоли от соседнего нейропиля по своей природе сложнее. Подходы и возможности клиницистов в отношении удаления этих типов опухолей развиваются параллельно с совершенствованием методов визуализации головного мозга, интраоперационных стереотаксических и нейронавигационных систем, минимально инвазивных автоматизированных устройств для резекции тканей и “рисования опухолей” флуорофорами, которые помогают отделить опухоли от окружающего мозга. В литературе также высказываются предположения о том, что прогноз при некоторых типах опухолей, таких как гистиоцитарная саркома, является неблагоприятным, независимо от проводимого лечения.
Хирургическое вмешательство также может быть полезным при лечении некоторых ВОГМ. Транссфеноидальная гипофизэктомия является эффективным методом лечения гиперадренокортицизма, зависящего от гипофиза у собак и кошек, и акромегалии у кошек, что приводит к длительным эндокринологическим и клиническим ремиссиям. Однако микрохирургическая гипофизэктомия имеет ограниченную эффективность при макроопухолях гипофиза, связана с высокой степенью обученности оператора и в настоящее время предлагается лишь в нескольких центрах по всему миру. Некоторые опухоли голени, такие как многодольковая остеохондросаркома, также можно лечить хирургическим путем с хорошими отдаленными результатами в зависимости от гистологической оценки и полноты удаления.
Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с хирургическим лечением ПОГМ, сильно варьирует в отдельных исследованиях и составляет от 6% до 100%. Если исключить из анализа исследование со 100%-ной периоперационной смертностью, то средняя частота нежелательных явлений при хирургическом вмешательстве составит приблизительно 11%. Распространенными причинами заболеваемости и ранней периоперационной смертности являются аспирационная пневмония, внутричерепное кровоизлияние или инфаркт, пневмоцефалия, невосприимчивые к медикаментозному лечению судороги, временная или постоянная неврологическая нетрудоспособность, электролитные и осмотические нарушения, а также дисфункция терморегуляции.
Циторедуктивная хирургия в настоящее время является предпочтительным основным методом лечения супратенториальных менингиом у кошек. Супратенториальные менингиомы у кошек часто располагаются над выпуклостями головного мозга, хорошо различимы и обычно не инфильтрируют нижележащую паренхиму головного мозга. Эти характеристики делают их пригодными для грубой тотальной резекции с низкой хирургической смертностью, даже в случаях большой опухолевой нагрузки, множественных опухолевых очагов или рецидивной опухоли.Реконструкция обширных хирургических дефектов черепа, необходимых для удаления крупных опухолей, может быть выполнена с использованием МРТ-совместимых материалов, включая фасциальные или кальвариальные аутотрансплантаты, краниопластику из полиметилметакрилатной или титановой сетки. Кошки с церебральными менингиомами, пролеченными хирургическим путем, часто выживают более 2 лет, при этом зарегистрированные медианы выживаемости составляют от 23 до 37 месяцев. Примерно 25% кошачьих менингиом рецидивируют после операции, при этом время до рецидива сильно варьируется от 3 до 69 месяцев.
Исходы, связанные с хирургическим лечением менингиом у собак, более вариабельны, чем у кошек, что отражает ранее выявленные операторские и технические факторы, а также склонность всех разновидностей менингиом собак к локальному проникновению в ткани головного мозга. Большинство хирургических исследований менингиом у собак включали поверхностно расположенные мозговые или мозжечково-выпуклые опухоли, серповидные, парасагиттальные или обонятельные опухоли. Хирургическое лечение базилярных, мозжечково-понтомедулярных углов, большого затылочного отверстия, параселлярных и тенториальных менингиом является технически сложным и о нем нечасто сообщалось. При использовании стандартных циторедуктивных хирургических методов средний срок лечения менингиом у собак составляет приблизительно 7 месяцев. Исследования, описывающие использование методик или технологий, облегчающих удаление инфильтративной опухоли или интраоперационную визуализацию, таких как кортикальная резекция, экстирпация с помощью ультразвукового аспиратора или эндоскопическая резекция с ассистированием при менингиомах собак, сообщают о более высокой продолжительности лечения (16-70 месяцев) по сравнению с традиционными хирургическими методами. Собаки с менингиомами, получившие хирургическое лечение, также получают пользу от дополнительной лучевой терапии (ЛТ), поскольку длительность лечения, связанного с мультимодальной хирургией и протоколами ЛТ, составляет от 16 до 30 месяцев.
Существует мало данных о потенциальной эффективности хирургического вмешательства в качестве основного метода лечения других ПОГМ, таких как эпендимомы, глиомы и опухоли сосудистого сплетения, хотя у нескольких отдельных животных с этими типами опухолей наблюдалось увеличение продолжительности жизни после хирургического вмешательства или мультимодальной экспериментальной терапии. Хирургическое удаление этих опухолей проводится редко, поскольку доступ к ним и их удаление технически сложны из-за их внутриосевого или внутрижелудочкового расположения. Кроме того, поскольку высокодифференцированные варианты этих опухолей плохо очерчены и локально инвазивны, отличить границы опухоли от соседнего нейропиля по своей природе сложнее. Подходы и возможности клиницистов в отношении удаления этих типов опухолей развиваются параллельно с совершенствованием методов визуализации головного мозга, интраоперационных стереотаксических и нейронавигационных систем, минимально инвазивных автоматизированных устройств для резекции тканей и “рисования опухолей” флуорофорами, которые помогают отделить опухоли от окружающего мозга. В литературе также высказываются предположения о том, что прогноз при некоторых типах опухолей, таких как гистиоцитарная саркома, является неблагоприятным, независимо от проводимого лечения.
Хирургическое вмешательство также может быть полезным при лечении некоторых ВОГМ. Транссфеноидальная гипофизэктомия является эффективным методом лечения гиперадренокортицизма, зависящего от гипофиза у собак и кошек, и акромегалии у кошек, что приводит к длительным эндокринологическим и клиническим ремиссиям. Однако микрохирургическая гипофизэктомия имеет ограниченную эффективность при макроопухолях гипофиза, связана с высокой степенью обученности оператора и в настоящее время предлагается лишь в нескольких центрах по всему миру. Некоторые опухоли голени, такие как многодольковая остеохондросаркома, также можно лечить хирургическим путем с хорошими отдаленными результатами в зависимости от гистологической оценки и полноты удаления.
Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с хирургическим лечением ПОГМ, сильно варьирует в отдельных исследованиях и составляет от 6% до 100%. Если исключить из анализа исследование со 100%-ной периоперационной смертностью, то средняя частота нежелательных явлений при хирургическом вмешательстве составит приблизительно 11%. Распространенными причинами заболеваемости и ранней периоперационной смертности являются аспирационная пневмония, внутричерепное кровоизлияние или инфаркт, пневмоцефалия, невосприимчивые к медикаментозному лечению судороги, временная или постоянная неврологическая нетрудоспособность, электролитные и осмотические нарушения, а также дисфункция терморегуляции.
Лучевая терапия
Лучевая терапия полезна для лечения ПОГМ и ВОГМ, когда используется в качестве единственного или дополнительного терапевтического метода. Как и в случае с другими методами лечения, экстраполяция значимых данных из ветеринарной литературы по ЛТ при опухолях головного мозга в отношении результатов, связанных с конкретными типами опухолей, затрудняется из-за общего отсутствия гистологически диагностированных опухолей, включенных в исследования ЛТ, группирования разнородных внутричерепных образований при анализе данных и значительной вариабельности в типах ЛТ и используемых дозах.. Оборудование и методы РТ были усовершенствованы до современных вариантов, основанных преимущественно на линейных ускорителях, включая возможности РТ с модуляцией интенсивности (IMRT), такие как VMAT и томотерапия, а также стереотаксическая РТ (SRT). Преимущества IMRT, VMAT и SRT заключаются в улучшении соответствия целевому объему, особенно при объемах сложной формы, и в улучшении защиты нормальных тканей, что приводит к снижению риска токсичности. SRT широко охватывает методы лечения, которые включают в себя точную доставку высоких доз ионизирующего излучения к стереотаксически определенной анатомической мишени в ограниченном количестве (1-5) фракций, по сравнению с 16-20 фракциями для стандартных протоколов ЛТ.
Исследования когорт собак, получавших ЛТ в качестве единственного метода лечения опухолей головного мозга, показали, что продолжительность ЛТ составляет от 7 до 23 месяцев, если учитывать все обработанные внутричерепные образования. Длительность лечения экстрааксиальных образований, большинство из которых предположительно были диагностированными менингиомами, составляет от 9 до 19 месяцев, а длительность лечения интрааксиальных образований, о которых сообщалось, составляет от 9 до 13 месяцев. В некоторых исследованиях РТ сообщается, что экстрааксиальные опухоли имеют более благоприятный прогноз, чем интрааксиальные опухоли. Учитывая различные исходы, связанные как с ЛТ, так и с хирургическим вмешательством, в настоящее время нет однозначно лучшего выбора между этими двумя методами, когда любой из них используется в качестве единственного метода лечения менингиом собак.
ЛТ также полезна для дополнительной терапии менингиом у собак, при этом комбинированная хирургическая и ЛТ-терапия дает медиану выживаемости от 16 до 30 месяцев. Было показано, что отдельные биомаркеры имеют прогностическое значение у собак с менингиомами, леченными хирургическим путем и ЛТ. В одном исследовании 17 собак, леченных хирургическим путем и дополнительной гипофракционированной ЛТ, выживаемость отрицательно коррелировала с экспрессией VEGF. Медиана выживаемости составила 25 месяцев для собак с опухолями с 75% или менее клеток, демонстрирующих иммунореактивность к VEGF, по сравнению с 15 месяцами для собак с опухолями с более чем 75% окрашивания клеток на VEGF, а собаки с опухолями, демонстрирующими более интенсивную иммунореактивность VEGF, также имели значительно более короткое MST. Было также показано, что экспрессия рецептора прогестерона обратно пропорциональна индексу пролиферации опухоли (индекс PFPCNA), который был предиктором выживаемости у собак с менингиомами после операции и послеоперационной лучевой терапии. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 42% для опухолей с индексом PFPCNA 24% или выше и 91% для опухолей с индексом PFPCNA менее 24%.
По сравнению с паллиативной терапией, ЛТ эффективна для уменьшения размера опухоли, улучшения неврологических признаков и повышения выживаемости у собак и кошек с опухолями гипофиза. ЛТ является предпочтительным терапевтическим методом для макроопухолей гипофиза. В случаях кортикотропных опухолей гипофиза, леченных ЛТ, сообщаемые показатели эндокринной ремиссии варьируются, при этом некоторые исследования сообщают о стойкой гиперкортизолинемии в течение года после ЛТ. Таким образом, после ЛТ кортикотропных опухолей гипофиза необходимы постоянное медицинское наблюдение и последовательные эндокринологические оценки. Отрицательные прогностические показатели, связанные с ЛТ для масс гипофиза, включают тяжелую неврологическую дисфункцию при поступлении и большой относительный размер опухоли.
SRT активно исследуется для лечения нескольких типов опухолей головного мозга. SRT предлагает явное преимущество в виде сокращенного количества эпизодов анестезии, необходимых для лечения. Однако SRT связана с ограничениями по размеру масс, которые можно лечить (вероятно, несколько сантиметров), и она не подходит для лечения остаточного микроскопического заболевания после операции. Предварительные данные свидетельствуют о том, что SRT приводит к контролю опухоли, сопоставимому со стандартными протоколами фракционированной RT, с потенциально меньшим количеством краткосрочных побочных эффектов и, в случае опухолей гипофиза, обеспечивает результаты, аналогичные результатам гипофизэктомии.
Примерно в 10% случаев опухолей мозга, леченных с помощью ЛТ, будут наблюдаться связанная с лечением смертность или побочные эффекты. Часто сообщаемые побочные эффекты включают аспирационную пневмонию, тромбоэмболию легочной артерии, острую токсичность ЦНС, которая часто проявляется как снижение уровня сознания, повреждение органов в области лечения, включая глухоту, образование катаракты и кератит, а также поздний лучевой некроз. Важные радиобиологические соображения при лечении опухолей мозга включают дозу облучения за фракцию, общую дозу облучения и объем облученного мозга. В одном исследовании гипофракционированной ЛТ доставка высокой дозы за фракцию привела к смерти почти 15% леченных собак из-за предполагаемых отсроченных побочных эффектов облучения. Хотя на сегодняшний день значительные побочные эффекты, связанные с SRT, редко сообщались у животных, более частое использование назначений с высокой дозой за фракцию может в конечном итоге повлиять на частоту наблюдаемой токсичности.
Исследования когорт собак, получавших ЛТ в качестве единственного метода лечения опухолей головного мозга, показали, что продолжительность ЛТ составляет от 7 до 23 месяцев, если учитывать все обработанные внутричерепные образования. Длительность лечения экстрааксиальных образований, большинство из которых предположительно были диагностированными менингиомами, составляет от 9 до 19 месяцев, а длительность лечения интрааксиальных образований, о которых сообщалось, составляет от 9 до 13 месяцев. В некоторых исследованиях РТ сообщается, что экстрааксиальные опухоли имеют более благоприятный прогноз, чем интрааксиальные опухоли. Учитывая различные исходы, связанные как с ЛТ, так и с хирургическим вмешательством, в настоящее время нет однозначно лучшего выбора между этими двумя методами, когда любой из них используется в качестве единственного метода лечения менингиом собак.
ЛТ также полезна для дополнительной терапии менингиом у собак, при этом комбинированная хирургическая и ЛТ-терапия дает медиану выживаемости от 16 до 30 месяцев. Было показано, что отдельные биомаркеры имеют прогностическое значение у собак с менингиомами, леченными хирургическим путем и ЛТ. В одном исследовании 17 собак, леченных хирургическим путем и дополнительной гипофракционированной ЛТ, выживаемость отрицательно коррелировала с экспрессией VEGF. Медиана выживаемости составила 25 месяцев для собак с опухолями с 75% или менее клеток, демонстрирующих иммунореактивность к VEGF, по сравнению с 15 месяцами для собак с опухолями с более чем 75% окрашивания клеток на VEGF, а собаки с опухолями, демонстрирующими более интенсивную иммунореактивность VEGF, также имели значительно более короткое MST. Было также показано, что экспрессия рецептора прогестерона обратно пропорциональна индексу пролиферации опухоли (индекс PFPCNA), который был предиктором выживаемости у собак с менингиомами после операции и послеоперационной лучевой терапии. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 42% для опухолей с индексом PFPCNA 24% или выше и 91% для опухолей с индексом PFPCNA менее 24%.
По сравнению с паллиативной терапией, ЛТ эффективна для уменьшения размера опухоли, улучшения неврологических признаков и повышения выживаемости у собак и кошек с опухолями гипофиза. ЛТ является предпочтительным терапевтическим методом для макроопухолей гипофиза. В случаях кортикотропных опухолей гипофиза, леченных ЛТ, сообщаемые показатели эндокринной ремиссии варьируются, при этом некоторые исследования сообщают о стойкой гиперкортизолинемии в течение года после ЛТ. Таким образом, после ЛТ кортикотропных опухолей гипофиза необходимы постоянное медицинское наблюдение и последовательные эндокринологические оценки. Отрицательные прогностические показатели, связанные с ЛТ для масс гипофиза, включают тяжелую неврологическую дисфункцию при поступлении и большой относительный размер опухоли.
SRT активно исследуется для лечения нескольких типов опухолей головного мозга. SRT предлагает явное преимущество в виде сокращенного количества эпизодов анестезии, необходимых для лечения. Однако SRT связана с ограничениями по размеру масс, которые можно лечить (вероятно, несколько сантиметров), и она не подходит для лечения остаточного микроскопического заболевания после операции. Предварительные данные свидетельствуют о том, что SRT приводит к контролю опухоли, сопоставимому со стандартными протоколами фракционированной RT, с потенциально меньшим количеством краткосрочных побочных эффектов и, в случае опухолей гипофиза, обеспечивает результаты, аналогичные результатам гипофизэктомии.
Примерно в 10% случаев опухолей мозга, леченных с помощью ЛТ, будут наблюдаться связанная с лечением смертность или побочные эффекты. Часто сообщаемые побочные эффекты включают аспирационную пневмонию, тромбоэмболию легочной артерии, острую токсичность ЦНС, которая часто проявляется как снижение уровня сознания, повреждение органов в области лечения, включая глухоту, образование катаракты и кератит, а также поздний лучевой некроз. Важные радиобиологические соображения при лечении опухолей мозга включают дозу облучения за фракцию, общую дозу облучения и объем облученного мозга. В одном исследовании гипофракционированной ЛТ доставка высокой дозы за фракцию привела к смерти почти 15% леченных собак из-за предполагаемых отсроченных побочных эффектов облучения. Хотя на сегодняшний день значительные побочные эффекты, связанные с SRT, редко сообщались у животных, более частое использование назначений с высокой дозой за фракцию может в конечном итоге повлиять на частоту наблюдаемой токсичности.
Новые терапевтические средства
Выявление и использование новых животных моделей, которые позволяют изучать фундаментальные вопросы разработки противораковых препаратов и устройств, будет отвечать критической и общей потребности заинтересованных сторон в онкологических исследованиях и глобальном здравоохранении. Растущий объем доказательств указывает на то, что опухоли мозга у собак клинически, фенотипически и молекулярно подобны своим человеческим аналогам, что обеспечивает уникальные возможности для доклинических исследований. Трансляционные исследования исследуемых агентов на собаках-опухоленосителях могут предоставить различные данные по фармакокинетике, механистике, токсичности и противоопухолевой активности у иммунокомпетентного хозяина и, таким образом, предоставить многочисленные возможности для руководства процессом терапевтической разработки для взаимного улучшения жизни собак и людей с опухолями мозга.
Репертуар агентов и методов, которые исследуются при опухолях мозга у собак, быстро расширяется. Общие области, которые охватывают усилия активных исследовательских программ в области ветеринарной нейроонкологии, можно суммировать в макроскопическом нацеливании на опухоль или методах доставки в ЦНС, новых молекулярных терапевтических средствах, нацеленных на опухолеспецифические маркеры или аберрантные клеточные пути, иммунотерапии и модификациях дозировки или химии существующих терапевтических средств на основе новых механистических открытий. Доступны обзоры ранних фаз испытаний, оценивающих эти подходы у собак с опухолями мозга.
Цели макроскопических методов нацеливания на опухоль — облегчить грубую хирургическую резекцию опухолей или преодолеть ограничения доставки терапевтических препаратов, налагаемые ГЭБ. Использование интраоперационного микрохирургического или стереотаксического оборудования и нейронавигационных систем с различными устройствами и методами резекции тканей активно исследуется для хирургической биопсии и лечения опухолей мозга у собак. Безопасность и осуществимость методов абляции опухолей мозга с использованием лазеров и импульсных электрических полей также были продемонстрированы на глиомах у собак. Технологии, способные фокально нарушать ГЭБ, чтобы обеспечить доставку лекарств в ЦНС, такие как транскраниальный фокусированный ультразвук и необратимая электропорация, также используются для лечения опухолей мозга у собак.
Подходы, которые обходят ГЭБ и позволяют осуществлять прямую внутриопухолевую доставку терапевтически значимых концентраций макромолекулярных препаратов, такие как конвекционно-усиленная доставка (CED) химиотерапевтических препаратов и имплантация различных биоразлагаемых наноматериальных носителей лекарств, также были исследованы на собаках. CED неселективных химиотерапевтических препаратов, таких как липосомальный CPT-11 и новые агенты, нацеленные на сверхэкспрессию рецепторов клеточной поверхности EGFR (биоконъюгированные наночастицы антитела EGFRvIII), EphA2 и IL-13RA2 (рекомбинантные бактериальные цитотоксины), которые встречаются в глиомах собак и человека, были выполнены на собаках с глиомой. Эти исследования проиллюстрировали безопасность процедуры CED и предоставили предварительные доказательства эффективности этих исследуемых агентов.
Существует значительная библиотека целевых агентов, разрабатываемых и тестируемых для опухолей мозга у собак, и эти агенты охватывают широкий спектр механистических подходов, включая протеазо-конъюгированные онколитические вирусы, иммуномодулирующие
микроРНК или малые интерферирующие РНК, ингибиторы иммунных контрольных точек, промоторы апоптоза, радиосенсибилизирующие агенты и наночастичные цитотоксические препараты. Эти соединения показали
многообещающие противоопухолевые эффекты in vitro или in vivo против опухолей, не относящихся к ЦНС, способность проникать через ГЭБ при системном введении или благоприятные профили безопасности и фармакокинетики у здоровых собак, и в настоящее время находятся на ранней стадии испытаний на собаках с
опухолями. В исследовании для подтверждения концепции полученные из бактерий
миниклетки были упакованы с доксорубицином, нацелены на EGFR с использованием биспецифических антител к EFGR и вводились внутривенно собакам с опухолями мозга. Длительные и объективные ответы опухоли были отмечены у 24% собак, и не было обнаружено значительной токсичности.
Произошел сдвиг парадигмы от рассмотрения мозга как иммунопривилегированного органа, неблагоприятного для иммунотерапевтических (ИТ) вмешательств, к выяснению и использованию уникальных механизмов, которые характеризуют иммунокомпетентность и взаимодействия опухоль-хозяин в мозге. Разнообразный набор ИТ-стратегий, чья объединяющая цель заключается в том, чтобы ввести, стимулировать или иным образом усилить опосредованный Т-клетками иммунный ответ пациента против раковых клеток, изучается для использования в лечении опухолей мозга у животных-компаньонов. ИТ-подходы, которые включают вакцинацию опухолей
стимулированными дендритными клетками, полученными от пациента, и аутологичными лизатами опухолей в сочетании с лигандами толл-подобных рецепторов, продемонстрировали безопасность, осуществимость и потенциальную эффективность ИТ для использования при глиоме и менингиоме у собак.
Недавние исследования предоставили данные, указывающие на то, что новые подходы к повторному использованию существующих препаратов способны достигать внутриопухолевых концентраций препаратов, которые могут привести к благоприятным профилям терапевтических и побочных эффектов по сравнению с традиционно вводимыми дозами или другими химиотерапевтическими средствами с тем же механизмом действия. Исследование in vitro бензимидазольных антигельминтиков на линии клеток глиомы собак показало, что лекарственная терапия увеличила деполимеризацию тубулина и увеличила апоптоз опухолевых клеток по сравнению с контрольной группой.
Репертуар агентов и методов, которые исследуются при опухолях мозга у собак, быстро расширяется. Общие области, которые охватывают усилия активных исследовательских программ в области ветеринарной нейроонкологии, можно суммировать в макроскопическом нацеливании на опухоль или методах доставки в ЦНС, новых молекулярных терапевтических средствах, нацеленных на опухолеспецифические маркеры или аберрантные клеточные пути, иммунотерапии и модификациях дозировки или химии существующих терапевтических средств на основе новых механистических открытий. Доступны обзоры ранних фаз испытаний, оценивающих эти подходы у собак с опухолями мозга.
Цели макроскопических методов нацеливания на опухоль — облегчить грубую хирургическую резекцию опухолей или преодолеть ограничения доставки терапевтических препаратов, налагаемые ГЭБ. Использование интраоперационного микрохирургического или стереотаксического оборудования и нейронавигационных систем с различными устройствами и методами резекции тканей активно исследуется для хирургической биопсии и лечения опухолей мозга у собак. Безопасность и осуществимость методов абляции опухолей мозга с использованием лазеров и импульсных электрических полей также были продемонстрированы на глиомах у собак. Технологии, способные фокально нарушать ГЭБ, чтобы обеспечить доставку лекарств в ЦНС, такие как транскраниальный фокусированный ультразвук и необратимая электропорация, также используются для лечения опухолей мозга у собак.
Подходы, которые обходят ГЭБ и позволяют осуществлять прямую внутриопухолевую доставку терапевтически значимых концентраций макромолекулярных препаратов, такие как конвекционно-усиленная доставка (CED) химиотерапевтических препаратов и имплантация различных биоразлагаемых наноматериальных носителей лекарств, также были исследованы на собаках. CED неселективных химиотерапевтических препаратов, таких как липосомальный CPT-11 и новые агенты, нацеленные на сверхэкспрессию рецепторов клеточной поверхности EGFR (биоконъюгированные наночастицы антитела EGFRvIII), EphA2 и IL-13RA2 (рекомбинантные бактериальные цитотоксины), которые встречаются в глиомах собак и человека, были выполнены на собаках с глиомой. Эти исследования проиллюстрировали безопасность процедуры CED и предоставили предварительные доказательства эффективности этих исследуемых агентов.
Существует значительная библиотека целевых агентов, разрабатываемых и тестируемых для опухолей мозга у собак, и эти агенты охватывают широкий спектр механистических подходов, включая протеазо-конъюгированные онколитические вирусы, иммуномодулирующие
микроРНК или малые интерферирующие РНК, ингибиторы иммунных контрольных точек, промоторы апоптоза, радиосенсибилизирующие агенты и наночастичные цитотоксические препараты. Эти соединения показали
многообещающие противоопухолевые эффекты in vitro или in vivo против опухолей, не относящихся к ЦНС, способность проникать через ГЭБ при системном введении или благоприятные профили безопасности и фармакокинетики у здоровых собак, и в настоящее время находятся на ранней стадии испытаний на собаках с
опухолями. В исследовании для подтверждения концепции полученные из бактерий
миниклетки были упакованы с доксорубицином, нацелены на EGFR с использованием биспецифических антител к EFGR и вводились внутривенно собакам с опухолями мозга. Длительные и объективные ответы опухоли были отмечены у 24% собак, и не было обнаружено значительной токсичности.
Произошел сдвиг парадигмы от рассмотрения мозга как иммунопривилегированного органа, неблагоприятного для иммунотерапевтических (ИТ) вмешательств, к выяснению и использованию уникальных механизмов, которые характеризуют иммунокомпетентность и взаимодействия опухоль-хозяин в мозге. Разнообразный набор ИТ-стратегий, чья объединяющая цель заключается в том, чтобы ввести, стимулировать или иным образом усилить опосредованный Т-клетками иммунный ответ пациента против раковых клеток, изучается для использования в лечении опухолей мозга у животных-компаньонов. ИТ-подходы, которые включают вакцинацию опухолей
стимулированными дендритными клетками, полученными от пациента, и аутологичными лизатами опухолей в сочетании с лигандами толл-подобных рецепторов, продемонстрировали безопасность, осуществимость и потенциальную эффективность ИТ для использования при глиоме и менингиоме у собак.
Недавние исследования предоставили данные, указывающие на то, что новые подходы к повторному использованию существующих препаратов способны достигать внутриопухолевых концентраций препаратов, которые могут привести к благоприятным профилям терапевтических и побочных эффектов по сравнению с традиционно вводимыми дозами или другими химиотерапевтическими средствами с тем же механизмом действия. Исследование in vitro бензимидазольных антигельминтиков на линии клеток глиомы собак показало, что лекарственная терапия увеличила деполимеризацию тубулина и увеличила апоптоз опухолевых клеток по сравнению с контрольной группой.
Опухоли спинного мозга
Классификация и эпидемиология
Как и в случае с опухолями головного мозга, новообразования СМ классифицируются как первичные или вторичные в зависимости от ткани их происхождения. Однако схема классификации, основанная на расположении опухоли относительно невраксиса (таблица 2), является наиболее часто используемым методом клинической классификации опухолей, поражающих СМ в ветеринарной медицине. Общая заболеваемость у собак и кошек неизвестна, но опухоли СМ, по-видимому, встречаются реже, чем внутричерепные новообразования.
Экстрадуральные опухоли составляют приблизительно 50% всех опухолей, поражающих СМ, и часто возникают из позвонков. Опухоли позвоночника, такие как остеосаркома, хондросаркома , опухоли плазматических клеток, фибросаркома и гемангиосаркома, являются часто встречающимися экстрадуральными опухолями. Интрадурально-экстрамедуллярные (ID-EM) опухоли составляют 35% всех опухолей, а менингиомы являются наиболее распространенной опухолью ID-EM, а также наиболее распространенной первичной опухолью спинного мозга, диагностируемой у собак и кошек. Примерно 15% опухолей спинного мозга являются интрамедуллярными (IM), хотя до одной трети опухолей могут включать несколько компартментов. У собак эпендимомы и глиомы являются наиболее часто диагностируемыми первичными интрамедулярными опухолями, а гемангиосаркома и переходно-клеточная карцинома являются наиболее распространенными вторичными интрамедулярными опухолями.
У собак и кошек лимфома ЦНС может поражать любой или все отделы СМ и может возникать как первичная или вторичная опухоль. Лимфома является вторым по распространенности заболеванием СМ у кошек и самой распространенной опухолью СМ у кошек, хотя 85% случаев лимфомы СМ у кошек являются вторичными и частью мультицентрического процесса. Более старые исследования сообщают, что 80–90% кошек с лимфомой ЦНС были серопозитивны по антигену FeLV p27; более поздние отчеты показали, что только 56% кошек с лимфомой ЦНС были инфицированы FeLV. Это может отражать снижение общей распространенности ретровирусных инфекций у кошек, приписываемое вакцинации и улучшению методов лечения, или выводить важность других факторов, которые способствуют развитию лимфом ЦНС. Кошки с лимфомой, как правило, моложе (в среднем 4 года) на момент постановки диагноза, чем кошки с другими типами опухолей, поражающими СМ (в среднем 9 лет).
Крупные породы, старые собаки предрасположены к развитию опухолей позвоночника. Опухоли СМ, такие как эпендимомы и нефробластомы, чаще встречаются у собак младше 6 лет. Молодые немецкие овчарки и золотистые ретриверы (<3 лет) предрасположены к нефробластоме. Собаки породы боксер были чрезмерно представлены в одном исследовании интраспинальных менингиом, и как боксеры, так и другие брахицефальные породы предрасположены к опухолям глиального происхождения.
Экстрадуральные опухоли составляют приблизительно 50% всех опухолей, поражающих СМ, и часто возникают из позвонков. Опухоли позвоночника, такие как остеосаркома, хондросаркома , опухоли плазматических клеток, фибросаркома и гемангиосаркома, являются часто встречающимися экстрадуральными опухолями. Интрадурально-экстрамедуллярные (ID-EM) опухоли составляют 35% всех опухолей, а менингиомы являются наиболее распространенной опухолью ID-EM, а также наиболее распространенной первичной опухолью спинного мозга, диагностируемой у собак и кошек. Примерно 15% опухолей спинного мозга являются интрамедуллярными (IM), хотя до одной трети опухолей могут включать несколько компартментов. У собак эпендимомы и глиомы являются наиболее часто диагностируемыми первичными интрамедулярными опухолями, а гемангиосаркома и переходно-клеточная карцинома являются наиболее распространенными вторичными интрамедулярными опухолями.
У собак и кошек лимфома ЦНС может поражать любой или все отделы СМ и может возникать как первичная или вторичная опухоль. Лимфома является вторым по распространенности заболеванием СМ у кошек и самой распространенной опухолью СМ у кошек, хотя 85% случаев лимфомы СМ у кошек являются вторичными и частью мультицентрического процесса. Более старые исследования сообщают, что 80–90% кошек с лимфомой ЦНС были серопозитивны по антигену FeLV p27; более поздние отчеты показали, что только 56% кошек с лимфомой ЦНС были инфицированы FeLV. Это может отражать снижение общей распространенности ретровирусных инфекций у кошек, приписываемое вакцинации и улучшению методов лечения, или выводить важность других факторов, которые способствуют развитию лимфом ЦНС. Кошки с лимфомой, как правило, моложе (в среднем 4 года) на момент постановки диагноза, чем кошки с другими типами опухолей, поражающими СМ (в среднем 9 лет).
Крупные породы, старые собаки предрасположены к развитию опухолей позвоночника. Опухоли СМ, такие как эпендимомы и нефробластомы, чаще встречаются у собак младше 6 лет. Молодые немецкие овчарки и золотистые ретриверы (<3 лет) предрасположены к нефробластоме. Собаки породы боксер были чрезмерно представлены в одном исследовании интраспинальных менингиом, и как боксеры, так и другие брахицефальные породы предрасположены к опухолям глиального происхождения.
Таблица 2. Клиническая классификация и примеры опухолей, поражающих спинной мозг
Анатомическое расположение относительно спинного мозга.
Рис. 4. Особенности визуализации экстрадуральных опухолей позвонков. Литическое и склеротическое поражение остистого отростка C2 (A, стрелка) и соответствующая постконтрастная МРТ (B), иллюстрирующая сдавление спинного мозга плазмоцитомой. Рентгенографический лизис в пластинке и ножке L4 (C) и соответствующая сагиттальная МРТ (D), демонстрирующая хондросаркому. Нормальная поясничная рентгенограмма позвоночника (E) у собаки с мультифокальными гиперинтенсивными очагами лимфомы в телах позвонков на МРТ (F). МРТ (G) и пункционная биопсия под контролем КТ (H) остеосаркомы T3.
Рис. 5. Интрадуральные (A–C) и интрамедуллярные (D–F) опухоли спинного мозга у собак. Дорсальные STIR (A) и постконтрастные магнитно-резонансные изображения (МРТ) (B, C) менингиомы C1, вызывающие выраженную компрессию спинного мозга в твердой мозговой оболочке (A, стрелка). Рецидив опухоли виден через 9 месяцев после операции (C). МРТ гетерогенно контрастно-усиленной (D) и гиперинтенсивной (E) T2 олигодендроглиомы III степени, которая стирает архитектуру спинного мозга на уровне T10. Образец аутопсии, демонстрирующий интрамедуллярную опухоль (F, стрелка) и сирингомиелическую полость (*)..
Патофизиология, анамнез и клинические признаки
У собак и кошек с опухолями СМ обычно проявляются прогрессирующие миелопатические признаки, отражающие нейроанатомическое расположение опухоли с признаками боли или без них. Экстамедулярные или интрадурально-экстрамедуллярные опухоли вызывают клинические признаки неврологической дисфункции, в основном за счет сдавления спинного мозга или нервных корешков опухолью. Интрамедулярные опухоли могут вызывать признаки заболевания спинного мозга за счет сдавления, инвазии или разрушения паренхимы СМ, а также за счет препятствования току цереброспинальной жидкости и возникновения сирингомиелического синдрома. Все типы опухолей СМ могут вызывать многочисленные вторичные изменения в СМ, включая отек, воспаление, глиоз и кровоизлияние. Признаки параспинальной гиперестезии возникают из-за сдавления, растяжения, воспаления или инвазии мозговых оболочек, нервных корешков, надкостницы или параспинальной мускулатуры. В ранних отчетах интрамедулярные опухоли описывались как безболезненные из-за отсутствия ноцицепторов в паренхиме; однако в одном исследовании, в котором специально сообщалось о распространенности параспинальной гиперпатии, у 68% всех собак с интрамедулярными опухолями наблюдалась параспинальная гиперпатия. Развитие гиперпатии в сочетании с интрамедулярными опухолями может быть результатом измененной связи модуляции нейротрансмиттера с разрушением дорсального рога серого вещества, известного как сирингомиелический синдром. Другая теория постулирует, что расширение интрамедуллярной массы может привести к растяжению мозговых оболочек и стимуляции ноцицептивных путей.
Первичные интрамедулярные опухоли имеют затяжное клиническое течение по сравнению с метастатическими интрамедулярыми новообразованиями. Острая декомпенсация может возникнуть из-за патологического перелома неопластического позвонка, кровоизлияния в опухоль или вокруг нее или СМ или некроза самой опухоли. Клинические признаки заболевания СМ, а не первичная дисфункция органов, являются частой основной жалобой у животных со вторичными опухолями СМ, встречающейся у 44% собак с метастатическими опухолями.
Первичные интрамедулярные опухоли имеют затяжное клиническое течение по сравнению с метастатическими интрамедулярыми новообразованиями. Острая декомпенсация может возникнуть из-за патологического перелома неопластического позвонка, кровоизлияния в опухоль или вокруг нее или СМ или некроза самой опухоли. Клинические признаки заболевания СМ, а не первичная дисфункция органов, являются частой основной жалобой у животных со вторичными опухолями СМ, встречающейся у 44% собак с метастатическими опухолями.
Диагностика опухолей спинного мозга
Минимальная база данных для пациента с подозрением на опухоль СМ идентична базе данных для пациента с опухолью головного мозга. Хотя эти лабораторные тесты редко дают окончательный ответ относительно этиологии неоплазии СМ, они могут предоставить ценную информацию относительно гематологических отклонений, паранеопластических синдромов и первичной дисфункции органов, которая часто обнаруживается у пациентов с метастатическими раковыми заболеваниями, такими как лимфома и множественная миелома.
Обзорные рентгенограммы могут выявить первичные опухоли тел позвонков, патологические переломы, костные метастазы, а также признаки сопутствующей злокачественной опухоли или заболевания, но часто они являются нормальными. У кошек при нелимфоидных новообразованиях чаще наблюдаются рентгенологически выраженные литические поражения.
Как и в случае с опухолями головного мозга, МРТ является предпочтительным методом оценки опухолей головного мозга. Однако компьютерная томография может быть полезна для определения продольной и аксиальной локализации многих опухолевых поражений. Независимо от используемого метода визуализации, в некоторых случаях бывает сложно провести различие между исходными массами ID-EM и IM. Подобно внутричерепным опухолям, наиболее распространенные типы опухолей позвоночника и СМ часто демонстрируют отличительные МРТ-характеристики, которые могут помочь в установлении предполагаемого диагноза, но окончательный диагноз может быть подтвержден только с помощью гистопатологии, поскольку МРТ-характеристики определенных типов опухолей значительно совпадают с другими новообразованиями и неопухолевыми поражениями.. Менингиомы обычно проявляются в виде локализованных опухолевидных образований, часто с сильным увеличением при постконтрастном МРТ-сканировании, и часто имеют дуральный хвост. Хотя спинномозговую лимфому часто называют экстрадуральным образованием, особенно у кошек, у собак она часто представляет собой смешанное компартментное новообразование и может поражать экстраневральные ткани у обоих видов. Как плазматические опухоли, так и лимфома вызывают разрушение кости, хотя лимфома обычно не затрагивает кортикальную часть кости. Сообщалось, что магнитно-резонансная томография с коротким восстановлением тау-инверсии (STIR) особенно эффективна при выявлении опухолей позвоночника или спинного мозга, которые поражают несколько отделов.
Биопсия опухолей, поражающих позвонки или СМ, необходима для окончательной диагностики. Биопсия часто выполняется во время хирургического удаления, но игольчатая биопсия может быть выполнена с использованием чрескожных, хирургических свободных рук и визуальных методов, включая УЗИ и КТ.
Среди экстрадуральных опухолей, возникающих из позвонков, наиболее распространенным является ОСА, за которым следуют хондросаркома и фибросаркома. Также сообщалось о различных экстрадуральных опухолях (часто эпидуральных), которые часто не затрагивают позвонок, но возникают из жировой ткани, включая липомы, инфильтративные липомы, липосаркомы и миелолипомы. Одиночные опухоли плазматических клеток, поражающие позвонок, классифицируются как плазмоцитомы и могут предшествовать множественной миеломе. Менингиомы и опухоли оболочек нервов являются двумя наиболее распространенными новообразованиями ID-EM, причем преобладают менингиомы. Нефробластомы также являются преимущественно опухолями ID-EM и почти всегда обнаруживаются между сегментами спинного мозга T9 и L2 из-за эмбриологического происхождения метанефрической бластемы, из которой они возникают. Приблизительно 80% нефробластом у собак демонстрируют иммунореактивность к WT-1, продукту гена нефробластомы человека.
Когда лимфома поражает невраксис у собак и кошек, это чаще всего является проявлением мультицентрического заболевания. У кошек с лимфомой СМ более 80% имели экстраневральное поражение органов, которое обычно включало костный мозг, почки, печень, селезенку, лимфатические узлы, а 43% имели сопутствующее поражение мозга. Иммунофенотипическая характеристика подавляющего большинства случаев лимфом нервной системы у собак и кошек не проводилась, но сообщалось как о В-, так и о Т-клеточных лимфомах. В недавнем отчете о лимфоме собак единственный случай первичной лимфомы ЦНС, выявленный в группе пациентов, был ограничен СМ и представлял собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, характеризующуюся окрашиванием CD79a. Среди 36 случаев метастатических лимфом ЦНС у собак в этой серии 55% были В-клеточными лимфомами и 45% были Т-клеточной линии.
Анализ спинномозговой жидкости часто проводится в сочетании визуальной диагностикой и является чувствительным, но неспецифическим тестом, который обычно не обеспечивает постановку диагноза, за исключением лимфомы. У 68% собак с лимфомой ЦНС в одной серии диагноз был поставлен с помощью анализа спинномозговой жидкости, и диагностическая спинномозговая жидкость была более вероятной, когда инфильтративные менингеальные поражения были видны на МРТ.
Визуальная диагностика
Обзорные рентгенограммы могут выявить первичные опухоли тел позвонков, патологические переломы, костные метастазы, а также признаки сопутствующей злокачественной опухоли или заболевания, но часто они являются нормальными. У кошек при нелимфоидных новообразованиях чаще наблюдаются рентгенологически выраженные литические поражения.
Как и в случае с опухолями головного мозга, МРТ является предпочтительным методом оценки опухолей головного мозга. Однако компьютерная томография может быть полезна для определения продольной и аксиальной локализации многих опухолевых поражений. Независимо от используемого метода визуализации, в некоторых случаях бывает сложно провести различие между исходными массами ID-EM и IM. Подобно внутричерепным опухолям, наиболее распространенные типы опухолей позвоночника и СМ часто демонстрируют отличительные МРТ-характеристики, которые могут помочь в установлении предполагаемого диагноза, но окончательный диагноз может быть подтвержден только с помощью гистопатологии, поскольку МРТ-характеристики определенных типов опухолей значительно совпадают с другими новообразованиями и неопухолевыми поражениями.. Менингиомы обычно проявляются в виде локализованных опухолевидных образований, часто с сильным увеличением при постконтрастном МРТ-сканировании, и часто имеют дуральный хвост. Хотя спинномозговую лимфому часто называют экстрадуральным образованием, особенно у кошек, у собак она часто представляет собой смешанное компартментное новообразование и может поражать экстраневральные ткани у обоих видов. Как плазматические опухоли, так и лимфома вызывают разрушение кости, хотя лимфома обычно не затрагивает кортикальную часть кости. Сообщалось, что магнитно-резонансная томография с коротким восстановлением тау-инверсии (STIR) особенно эффективна при выявлении опухолей позвоночника или спинного мозга, которые поражают несколько отделов.
Биопсия опухоли и патологии
Биопсия опухолей, поражающих позвонки или СМ, необходима для окончательной диагностики. Биопсия часто выполняется во время хирургического удаления, но игольчатая биопсия может быть выполнена с использованием чрескожных, хирургических свободных рук и визуальных методов, включая УЗИ и КТ.
Среди экстрадуральных опухолей, возникающих из позвонков, наиболее распространенным является ОСА, за которым следуют хондросаркома и фибросаркома. Также сообщалось о различных экстрадуральных опухолях (часто эпидуральных), которые часто не затрагивают позвонок, но возникают из жировой ткани, включая липомы, инфильтративные липомы, липосаркомы и миелолипомы. Одиночные опухоли плазматических клеток, поражающие позвонок, классифицируются как плазмоцитомы и могут предшествовать множественной миеломе. Менингиомы и опухоли оболочек нервов являются двумя наиболее распространенными новообразованиями ID-EM, причем преобладают менингиомы. Нефробластомы также являются преимущественно опухолями ID-EM и почти всегда обнаруживаются между сегментами спинного мозга T9 и L2 из-за эмбриологического происхождения метанефрической бластемы, из которой они возникают. Приблизительно 80% нефробластом у собак демонстрируют иммунореактивность к WT-1, продукту гена нефробластомы человека.
Когда лимфома поражает невраксис у собак и кошек, это чаще всего является проявлением мультицентрического заболевания. У кошек с лимфомой СМ более 80% имели экстраневральное поражение органов, которое обычно включало костный мозг, почки, печень, селезенку, лимфатические узлы, а 43% имели сопутствующее поражение мозга. Иммунофенотипическая характеристика подавляющего большинства случаев лимфом нервной системы у собак и кошек не проводилась, но сообщалось как о В-, так и о Т-клеточных лимфомах. В недавнем отчете о лимфоме собак единственный случай первичной лимфомы ЦНС, выявленный в группе пациентов, был ограничен СМ и представлял собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, характеризующуюся окрашиванием CD79a. Среди 36 случаев метастатических лимфом ЦНС у собак в этой серии 55% были В-клеточными лимфомами и 45% были Т-клеточной линии.
Анализ спинномозговой жидкости
Анализ спинномозговой жидкости часто проводится в сочетании визуальной диагностикой и является чувствительным, но неспецифическим тестом, который обычно не обеспечивает постановку диагноза, за исключением лимфомы. У 68% собак с лимфомой ЦНС в одной серии диагноз был поставлен с помощью анализа спинномозговой жидкости, и диагностическая спинномозговая жидкость была более вероятной, когда инфильтративные менингеальные поражения были видны на МРТ.
Лечение и прогноз опухолей
Существует ограниченная информация о результатах лечения опухолей позвоночника или СМ в ветеринарной медицине; однако варианты лечения аналогичны тем, которые доступны для лечения опухолей головного мозга.
Принципы и результаты, связанные с паллиативным лечением опухолей СМ, также в целом аналогичны таковым для опухолей головного мозга, за исключением более интенсивных и мультимодальных планов лечения боли и мочевого пузыря, которые часто требуются у животных с опухолями СМ. Паллиативное лечение опухолей позвоночника и СМ редко приводит к длительной выживаемости или удовлетворительным функциональным результатам, при этом медиана выживаемости составляет от 0 до 105 дней. В целом, несмотря на методы лечения, применяемого в настоящее время, многие собаки и кошки с опухолями позвоночника и СМ умирают или подвергаются эвтаназии из-за причин, связанных с опухолью, которые часто проявляются в виде рецидива или прогрессирования неврологических признаков. Таким образом, предполагаемые и подтвержденные локальные неудачи лечения остаются значительным источником заболеваемости и смертности у животных с опухолями позвоночника и СМ.
Химиотерапия может быть использована в качестве эффективного основного метода лечения плазмоклеточных опухолей позвоночника, множественной миеломы или лимфомы. У собак с плазмоцитомами позвоночника и множественной миеломой могут наблюдаться благоприятные и стойкие реакции на химиотерапию мелфаланом и преднизолоном, даже при множественных или диффузных поражениях позвоночника и признаках умеренной дисфункции спинного мозга. Несмотря на многочисленные сообщения о лимфоме СМ у собак и кошек, имеется ограниченная информация о конкретных используемых протоколах химиотерапии и результатах лечения, особенно в отношении выживаемости и неврологических функциональных показателей. У шести кошек с лимфомой, получавших комбинацию винкристина, циклофосфамида и преднизолона, частота полной ремиссии составила 50%, а средняя продолжительность ремиссии составила 14 недель. Химиотерапевтические препараты на основе платины часто используются в качестве дополнительного лечения при остеосаркоме позвоночника.
Помимо предоставления гистопатологической диагностики, циторедуктивная хирургия часто приводит к значительному острому клиническому эффекту от декомпрессии СМ. В зависимости от типа опухоли, хирургия сама по себе может обеспечить устойчивое улучшение неврологической функции.
Принципы и результаты, связанные с паллиативным лечением опухолей СМ, также в целом аналогичны таковым для опухолей головного мозга, за исключением более интенсивных и мультимодальных планов лечения боли и мочевого пузыря, которые часто требуются у животных с опухолями СМ. Паллиативное лечение опухолей позвоночника и СМ редко приводит к длительной выживаемости или удовлетворительным функциональным результатам, при этом медиана выживаемости составляет от 0 до 105 дней. В целом, несмотря на методы лечения, применяемого в настоящее время, многие собаки и кошки с опухолями позвоночника и СМ умирают или подвергаются эвтаназии из-за причин, связанных с опухолью, которые часто проявляются в виде рецидива или прогрессирования неврологических признаков. Таким образом, предполагаемые и подтвержденные локальные неудачи лечения остаются значительным источником заболеваемости и смертности у животных с опухолями позвоночника и СМ.
Химиотерапия
Химиотерапия может быть использована в качестве эффективного основного метода лечения плазмоклеточных опухолей позвоночника, множественной миеломы или лимфомы. У собак с плазмоцитомами позвоночника и множественной миеломой могут наблюдаться благоприятные и стойкие реакции на химиотерапию мелфаланом и преднизолоном, даже при множественных или диффузных поражениях позвоночника и признаках умеренной дисфункции спинного мозга. Несмотря на многочисленные сообщения о лимфоме СМ у собак и кошек, имеется ограниченная информация о конкретных используемых протоколах химиотерапии и результатах лечения, особенно в отношении выживаемости и неврологических функциональных показателей. У шести кошек с лимфомой, получавших комбинацию винкристина, циклофосфамида и преднизолона, частота полной ремиссии составила 50%, а средняя продолжительность ремиссии составила 14 недель. Химиотерапевтические препараты на основе платины часто используются в качестве дополнительного лечения при остеосаркоме позвоночника.
Хирургия и лучевая терапия
Помимо предоставления гистопатологической диагностики, циторедуктивная хирургия часто приводит к значительному острому клиническому эффекту от декомпрессии СМ. В зависимости от типа опухоли, хирургия сама по себе может обеспечить устойчивое улучшение неврологической функции.