Респираторная

VETNOTE WITH LOVE

Опухоли респираторной системы

Рак носового зеркала

Анатомия

Носовое зеркало – это верхняя часть дыхательной системы. Эта область безволосая и включает в себя нос и носовую перегородку. Носовая перегородка расположена рострально к носовым хрящам, которые представляют собой подвижную группу из семи хрящей, прикрепленных к костной части носа с помощью трех связок (парных боковых носовых связок и дорсальной носовой связки).

Патогенез

Подавляющее большинство литературы, посвященной неоплазии носового зеркала, сосредоточено на плоскоклеточной карциноме. Среди других опухолей носового зеркала встречаются фибросаркома, меланома, опухоль тучных клеток, остеосаркома и десмопластическая амелобластома.
Биологическое поведение плоскоклеточной карциномы носового зеркала сходно с другими локализациями у собак и кошек; эти опухоли редко метастазируют, но могут быть локально агрессивными. В целом, плоскоклеточная карцинома является относительно распространенной опухолью у кошек, но редкой у собак. Считается, что эти опухоли возникают под воздействием солнечного света и могут представлять собой злокачественную трансформацию кератоза или карциномы in situ в плоскоклеточный рак. Многие заболевшие кошки (95%) имеют белый или частично белый окрас. У собак к данному заболеванию предрасположены лабрадоры и золотистые ретриверы (50-76%). Эти опухоли возникают у старых собак или кошек, причем возраст на момент заболевания обычно превышает 10 лет.

Диагностика

Предварительная терапевтическая оценка опухолей носового зеркала важна для диагностики и последующего лечения. Несмотря на то, что опухоли носового зеркала имеют характерный внешний вид, для постановки окончательного диагноза следует рассмотреть возможность проведения тонкоигольной аспирационной биопсии.
Для определения степени заболевания, особенно у собак, необходимо провести визуальную диагностику носового зеркала. Рентгенограмма, ультразвук и риноскопия имеют ограниченное значение; однако на рентгенограммах отмечается отек носовой полости, закупорка ноздрей и затемнение в ростральной части полости носа. Предпочтительнее использовать расширенную визуализацию с помо щью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно, если есть подозрение, что опухоли носового зеркала распространяются в полость носа. Эти методы диагностики также полезны для определения наличия костной инвазии.

Хирургическое лечение

Резекция носового зеркала - наиболее часто описываемый и выполняемый метод лечения собак и кошек с плоскоклеточным раком носового зеркала. Носовая перегородка может быть удалена отдельно или в сочетании с резцовой костью. Последний вариант показан при тех типах опухолей, где для полного гистологического иссечения требуется больший хирургический край, таких как мастоцитомы или саркомы мягких тканей, или при опухолях, распространяющихся каудально за пределы носового зеркала.
Послеоперационный вид после резекции носового зеркала может вызывать опасения, особенно у владельцев. Тщательное обсуждение с владельцем вариантов лечения и послеоперационного косметического вида является обязательным для адекватной подготовки к резекции носового зеркала, включая предоставление изображений послеоперационного внешнего вида собак после резекции.
Прогноз после резекции носового зеркала у собак в целом хороший. В одном исследовании сообщалось о местном рецидиве у двух из шести собак, пролеченных только хирургическим методом, причем у обеих было неполное гистологическое иссечение. Семь собак с более распространенными опухолями были пролечены комбинацией хирургического вмешательства и адъювантной лучевой терапией и у всех семи собак наблюдался местный рецидив опухоли с медианой времени до рецидива 9 недель. Местный рецидив не был зарегистрирован у трех собак, получивших комбинированную резекцию носового зеркала и инцизивэктомию и у пяти из шести собак, получивших комбинированную резекцию носового зеркала и двустороннюю максиллэктомию.
Прогноз у кошек после операции очень хороший. В одном из исследований 61 кошки с плоскоклеточным раком локальный рецидив опухоли был зарегистрирован менее, чем у 10% кошек, а безрецидивный интервал составил 594 дня и 426 дней для кошек с изолированной плоскоклеточной карциномой в носового зеркала и плоскоклеточной карциномой в нескольких местах. Медиана выживаемости кошек в этом же исследовании, прошедших хирургическое лечение составила 673 дня и 530 дней для кошек с изолированной плоскоклеточной карциной носового зеркала и плоскоклеточной карциномой в нескольких местах.
Консервативные хирургические подходы обычно не рекомендуются, поскольку большинство опухолей носового зеркала инвазивны и частота рецидивов высока, если не использовать агрессивный хирургический подход. Хирургический кюретаж и диатермия были описаны у 34 кошек с опухолями носового зеркала, включая девять кошек с карциномой in situ и семь кошек с плоскоклеточной карциномой. Эта методика привела к улучшению внешнего вида и хорошему локальному контролю опухоли, при этом частота локального рецидива опухоли составила 6% после среднего срока наблюдения 18 месяцев.

Диатермия — это метод терапии в медицине, который использует электрический ток для генерации тепла в целевых органах и тканях.

Лучевая терапия

Лучевая терапия была описана для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала, как у собак, так и у кошек, как в качестве первичного лечения, так и в адъювантной терапии. Результаты были неутешительными: у собак сообщалось о местных рецидивах практически у всех пациентов, со средним временем до рецидива от 2 до 3 месяцев.
Лучевая терапия также была описана для лечения кошек с использованием либо ортовольтажного, либо мегавольтажного излучения или ускоренного протокола с использованием протонов. Для кошек, леченных ортовольтажным излучением, 1-летняя выживаемость без прогрессирования составила 60% и были определены прогностические факторы, включающие клиническую и пролиферативную стадии. Безрецидивный интервал для 55 кошек двух исследованиях, леченных мегавольтажной терапией, составила от 361 до 916 дней со средней медианой выживаемости 902 дня. Кошки с более крупными опухолями имели в 5,4 и 6,3 раза больший риск рецидива и смерти соответственно, чем кошки с меньшими опухолями. Для 15 кошек, леченных по ускоренному протоколу лучевой терапии с использованием протонов, интервал без прогрессирования составил 64%, а медиана выживаемости 946 дней. Побочные эффекты считались минимальными.

Стронциевая плезиотерапия

Стронциевая плезиотерапия — это применение радиоактивного вещества (стронций Sr90 или 90Sr) непосредственно к опухоли на носовом зеркале. При использовании этой техники менее 10% дозы радиации проникает на глубину 3 мм и, следовательно, это лечение, в первую очередь, показано кошкам с поверхностными и минимально инвазивными плоскоклеточными карциномами. Стронциевая плезиотерапия позволяет доставить большую дозу радиации к поверхностным поражениям, избегая облучения более глубоких неонкологических тканей. В двух исследованиях, в которых участвовали 64 кошки, леченные 90Sr, уровень полного ответа составил 88%; местное рецидивирование было зарегистрировано у 20% кошек и у 33% кошек развились новые поражения в разных местах. Медиана безрецидивного интервала составила 1710 дней, а 1- и 3-летние показатели без рецидива составили 89% и 82% соответственно. Общая медиана выживаемости составила 3076 дней, у кошек с полным ответом была значительно более длительная медиана выживаемости.

Химиотерапия

Наиболее распространенным способом применения химиотерапии у кошек с плоскоклеточной карциномой носового зеркала является интратуморальное введение, как самостоятельно, так и в сочетании с электрохимиотерапией. В одном исследовании, в котором участвовали 23 кошки, получавшие интратуморальное введение карбоплатина для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала, не было отмечено системной токсичности, а местные побочные эффекты были минимальными и самоограничивающимися. Полная ремиссия была зафиксирована у 73% кошек, при этом уровень местных рецидивов составил 30%, а среднее время без прогрессирования заболевания составило 16 месяцев. Интрализионный карбоплатин был комбинирован с поверхностной ортовольажной радиотерапией у шести кошек; все кошки достигли полной ремиссии, и у пяти из шести кошек был отмечен контроль над опухолью через 6 месяцев после лечения.
Электрохимиотерапия с использованием блеомицина была описана в двух сериях случаев для 15 кошек с плоскоклеточной карциномой носового зеркала. Полная ремиссия была зафиксирована у 75% до 86% кошек с периодом без рецидива от 7 до 36 месяцев. Никаких местных или системных побочных эффектов не было отмечено.

Результаты, связанные с местным лечением плоскоклеточного рака носового зеркала у собак: 89 случаев (2003-2020) статья

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия — это использование направленного света после введения фотосенсибилизатора. Фотосенсибилизатор активируется светом, что приводит к образованию свободных радикалов, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток. Из-за ограниченной проникающей способности света в ткани глубина лечения считается 5 мм или меньше.
Фотодинамическая терапия была описана для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала у кошек. В крупном проспективном исследовании 55 кошек, леченных фотодинамической терапией с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) в качестве фотосенсибилизатора, общий уровень ответа составил 96%, при этом 85% кошек достигли полного ответа. У 51% кошек с полным ответом развился местный рецидив с медианой прогрессирования 157 дней. При наблюдении за 38 месяцев 45% кошек были живы без рецидива, а 33% кошек были эвтаназированы из-за местного рецидива. В исследовании 61 кошки, оценивающем ответ на фотодинамическую терапию в зависимости от стадии опухоли, 49%, 12% и 39% кошек продемонстрировали полный, частичный и отсутствие ответа соответственно. Уровень полного ответа был связан со стадией; полный ответ был отмечен у 100% неинвазивных опухолей диаметром менее 1,5 см, у 56% инвазивных опухолей диаметром менее 1,5 см и у 18% инвазивных опухолей диаметром более 1,5 см.

Другие методы лечения

Криохирургия с использованием жидкого азота для замораживания очагов плоскоклеточного рака была описана в двух исследованиях, в которых приняли участие 101 кошка. Прежде всего, криохирургия показана для лечения небольших (<5 мм), поверхностных и неинвазивных очагов плоскоклеточного рака. Частота ответа у кошек с раком составила 81% после двух-трех процедур. Частота местных рецидивов опухоли составляет от 17% до 73%, при этом интервал без прогрессирования составляет от 184 дней до 26,7 месяцев.

Опухоли полости носа

Назальные опухоли собак

Заболеваемость и факторы риска

Опухоли носовой полости и придаточных пазух составляют примерно 1% всех новообразований у собак. Средний возраст собак с этим заболеванием составляет около 10 лет, хотя сообщалось о случаях у собак в возрасте всего 9 месяцев. Средние и крупные породы могут быть более подвержены этому заболеванию. Существует предположение, хотя и не доказанное, что долихоцефальные породы или собаки, живущие в городских условиях, где увеличивается фильтрация загрязняющих веществ носом, могут иметь более высокий риск развития рака носовой полости. В одном исследовании воздействие табачного дыма в окружающей среде было связано с повышенным риском рака носовой полости у группы собак, но в другом исследовании это не подтвердилось.
Оценка повреждения ДНК в биопсийных образцах орофарингеальной области собак, подвергавшихся воздействию сигаретного дыма, показала более высокие уровни по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию, что предполагает, что собаки могут быть использованы в качестве индикаторов раннего повреждения ДНК, вызванного воздействием экологических факторов, хотя количество оцененных случаев было небольшим. Внутреннее воздействие продуктов сгорания ископаемого топлива, таких как те, что производятся угольными или керосиновыми обогревателями, может способствовать предполагаемому экологическому компоненту этого рака.

Патогенез и естественное поведение

Карциномы, включая аденокарциному, плоскоклеточную карциному и недифференцированную карциному, составляют почти две трети интраназальных опухолей у собак. Саркомы (фибросаркома, хондросаркома, остеосаркома и недифференцированная саркома) составляют основную часть оставшихся раковых заболеваний. Как карциномы, так и саркомы характеризуются прогрессирующей местной инвазией. Метастатическая частота обычно считается низкой на момент диагностики, но может достигать 40% до 50% на момент смерти, что обычно связано с первичным заболеванием, а не с метастатическими поражениями. Наиболее распространенные места метастазирования — это регионарные лимфатические узлы и легкие. Менее распространенные места включают кости, почки, печень, кожу и мозг.
Редкие опухоли носовой полости у собак включают опухоли круглых клеток (лимфома), опухоль мастоцитов (мастоцитома) и трансмиссивную венерическую опухоль. Другие злокачественные новообразования включают гемангиосаркому, меланому, нейроэндокринную карциному, опухоль нервной оболочки, нейробластому, гистиоцитому, остеохондросаркому, гамартому, рабдомиосаркому и лейомиосаркому. Биологическое поведение этих злокачественных новообразований четко не определено, хотя были сообщалось о небольших ретроспективные сериях случаев лимфомы, интраназальной мастоцитомы и меланомы. Доброкачественные, но часто местно инвазивные поражения, такие как полипы, фибромы, дермоидные кисты и ангиофиброма, также могут наблюдаться.
В ряде исследований предприняты попытки выяснить молекулярные механизмы, связанные с назальным онкогенезом у собак. В одном исследовании с использованием поликлонального антитела к человеку было обнаружено накопление ядерного p53 в почти 60% носовых аденокарцином (11 из 19), что предполагает, что чрезмерная экспрессия мутированного белка-супрессора опухолей p53 может играть определенную роль. Экспрессия циклооксигеназы-2 (COX-2) была обнаружена в различной степени в большинстве образцов эпителиальных опухолей носоглотки и в нормальном респираторном эпителии и стромальной ткани. В одном исследовании экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) была обнаружена более, чем в 50% и 90%, соответственно, из 24 оцененных носовых карцином. Все опухоли экспрессировали либо EGFR, либо VEGF, но не было обнаружено связи между иммунореактивностью для каждого из белков.
Для оценки экспрессии рецепторных тирозинкиназ (RTKs) с целью обоснования использования ингибиторов тирозинкиназ (TKIs) были оценены VEGFR2 и рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β в 187 образцах носовой карциномы. VEGFR был экспрессирован в 84% образцов и находился в цитоплазматической мембране, что наблюдается при высокозлокачественных мастоцитомах. PDGFRα был отмечен в 71% случаев, а PDGFRβ в 40%, оба с низкой или умеренной интенсивностью. Совместная экспрессия рецепторных тироксинкиназ была распространена. Авторы пришли к выводу, что исследования, оценивающие клиническую полезность ингибиторов тироксинкиназ, оправданы.
Экспрессия пероксисомного пролифератор-активированного рецептора γ (PPAR-γ), ядерного рецептора, участвующий в метаболизме глюкозы и хранении жирных кислот, также был обнаружен в носовых карциномах собак. Авторы этого исследования предположили, что паттерны экспрессии могут отличаться в опухолевой ткани по сравнению с нормальным носовым эпителием. Роль этих белков в канцерогенезе не ясна и необходимы дальнейшие исследования, прежде, чем можно будет определить клиническую значимость. Оценка воспалительного инфильтрата в 31 носовой карциноме собак показала наличие большого количества нейтрофилов и макрофагов, которые присутствовали в большем количестве, чем в нормальной слизистой оболочке собак. Плазматические клетки и Т-лимфоциты также были обнаружены; однако уровни не коррелировали с конкретным подтипом опухоли.

Анамнез и клинические признаки

Хотя многие интраназальные заболевания будут иметь схожие клинические признаки, подозрение на рак уместно для пожилых животных с периодическим или прогрессирующем одностороннм (вначале) эпистаксисом или слизисто-гнойными выделениями (или того и другого) в анамнезе. Средняя продолжительность клинических признаков до постановки диагноза составляет 2-3 месяца. Наиболее часто к ним относятся эпистаксис, слизисто-гнойные назальные выделения, деформация морды из-за эрозии кости и подкожного распространения опухоли, нежелание открывать рот, чихание, одышка или затрудненное дыхание, экзофтальм и глазные выделения в результате механической обструкции носослезного канала.
Дифференциальные диагнозы для животных с этими клиническими признаками включают грибковый (Aspergillus sp.) или бактериальный ринит, идиопатический неспецифический ринит (обычно лимфоплазмоцитарный), редкие назальные паразиты, нарушения свертываемости крови, гипертензию, инородное тело, травму и аномалии развития (например, киста расщелины Ратке). Если присутствует деформация морды, диагноз почти всегда будет рак; однако аспергиллез, споротрихоз и редкое доброкачественное состояние, ангиоматозная пролиферация носовой полости или ангиофиброма, также могут вызывать деформацию морды.
В ретроспективном исследовании 105 случаев собак с интраназальным заболеванием были оценены характеристики назальных выделений, чтобы определить, коррелируют ли они с диагнозом. У собак с подтвержденной неоплазией (n = 23) продолжительность выделений составила 60 дней. Слизисто-гнойные выделения наблюдались чаще при неоплазии по сравнению с грибковым, неспецифическим ринитом и случаями с инородным телом. Когда признаки продолжались более 14 дней, геморрагические выделения наблюдались чаще у собак с неоплазией по сравнению с теми, у кого был ринит или другие причины. Назальный стридор также отмечался чаще у собак с неоплазией.
Клинические признаки могут быть временно устраненны с помощью различных симптоматических методов лечения, включая антибиотики, стероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Первоначальный ответ на эти методы лечения не должен снижать уровень подозрения на неоплазию у старых собак с клиническими признаками, соответствующими раку. В редких случаях животные с опухолями, затрагивающими заднюю часть носовой полости, могут проявлять только неврологические признаки (например, судороги, острую слепоту, изменения поведения, парез, круговые движения и угнетение), вызванные инвазией в черепную коробку. Однако отсутствие неврологических признаков не исключает распространение опухоли в черепную коробку, поскольку большинство собак с опухолями носа, которые выходят за пределы решетчатой пластинки, не проявляют неврологических признаков.

Диагностика и стадирование

Окончательный диагноз назального рака требует биопсии ткани, хотя диагностическая визуализация и анамнез могут быть весьма показательными. Перед биопсией необходимо исключить нарушения свертываемости, так как во время процедуры ожидается кровотечение. Превосходная диагностическая ценность КТ и МРТ по сравнению с обычными рентгеновскими снимками для заболеваний носа у собак, включая новообразования, хорошо задокументирована. Послойная визуализация позволяет увидеть улучшенные анатомические детали, что, в свою очередь, позволяет точно определить распространение опухоли (стадирование) и локализацию аномалий носовой полости. Она также облегчает оценку целостности решетчатой пластинки и выявление потенциального распространения опухоли в черепную коробку.
Хотя в общем МРТ позволяет лучше различать мягкотканные структуры, нет клинически значимой пользы от использования МРТ по сравнению с КТ для оценки носовых опухолей, которые не распространяются в свод черепа. КТ обеспечивает лучшую визуализацию лизированных костей, окружающих носовую полость, что важно для точного планирования радиотерапии. Предполагается, что интенсивность сигнала опухоли на МРТ может помочь различить саркомы и карциномы, хотя это применение требует дальнейшей проверки, прежде, чем его можно будет использовать в клинической практике.
Оба метода полезны для визуализации носовых опухолей, хотя КТ используется чаще, чем МРТ, из-за более низкой стоимости в большинстве учреждений, более широкой доступности и полезности для компьютерного планирования радиотерапии. Пилотное исследование оценивало объем опухоли с использованием бимодальных измерений и стадирования, сравнивая КТ и МРТ у шести собак с носовыми опухолями. Авторы пришли к выводу, что определение границ опухоли на МРТ привело к большему объему опухоли (на 18%) у 5 из 6 собак и большей вероятности обнаружения менингеального вовлечения. Однако 5 из 6 собак были классифицированы как находящиеся на одной и той же стадии, независимо от того, определялись ли они с помощью КТ или МРТ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, повлияет ли МРТ на объемы радиотерапии и, в конечном итоге, на общую дозу опухоли и исходы для пациента.
Некоторые результаты КТ или МРТ у собак с заболеваниями носа были связаны с диагнозом рак. Ни один из этих результатов, ни в отдельности, ни в комбинации, не является окончательным. Эти результаты включают разрушение костей (например, решетчатые кости, решетчатая пластинка и кости, окружающие носовые полости), разрушение клиновидной пазухи, аномальные мягкие ткани в ретробульбарном пространстве, инвазию в носоглотку, гиперостоз латеральной поверхности верхней челюсти и участки повышенной плотности в аномальной мягкотканной непрозрачности.
Важно понимать, что обнаружение опухоли в носовой полости собаки не является специфичным признаком для диагноза неоплазии. Идиопатическое воспалительное заболевание, полипы и грибковые инфекции могут проявляться подобным образом. Обычная рентгенография все еще может иметь значение в диагностическом обследовании собак, у которых подозреваются опухоли носа. Несмотря на присущие ограничения наложения тканей, чувствительность рентгенографии в обнаружении основных аномалий носовой полости у собак с опухолями носа сопоставима с таковой при КТ или МРТ, когда опухоли достаточно развиты, чтобы вызывать клинические признаки.
По некоторым рентгенологическим признакам возможно предположить неоплазию. К ним относятся наличие мягкотканной непрозрачности, потеря детализаци в носовых раковинах, затрагивающая всю ипсилатеральную часть носовой полости, инвазия костей, окружающих носовую полость и помутнение внутри ипсилатеральной части лобной пазухи.
Как и в случае изменений на КТ и МРТ, ни один рентгенологический признак не является окончательно диагностическим для неоплазии. ПЭТ/КТ с использованием 18F-FDG, а также биомаркеры устойчивости к радиации, включая 18F-FLT для пролиферации и 61Cu-ATSM для гипоксии, использовались в исследовательских условиях для носовой карциномы и саркомы собак.
Были обнаружены изменения в поглощении индикаторов в результате лучевой терапии; однако ПЭТ/КТ перед лечением не смогли достоверно предсказать участки остаточной опухоли или рецидив, на которые можно было бы воздействовать повышенной дозой облучения для улучшения контроля над опухолью. Взаимосвязь метаболизма глюкозы, пролиферации и гипоксии была разной у разных типов опухолей. Объем опухоли, измеренный с помощью ПЭТ/КТ и радиационно-индуцированные изменения в пролиферации опухоли, показанные при проведении фотонолучевой терапии, могут предсказывать поведение опухоли и клинический исход. Необходима дальнейшая проверка результатов молекулярной визуализации, прежде чем их можно будет использовать для планирования лечения или прогнозирования. Пока пациент находится в наркозе, необходимо провести биопсию ткани для диагностической визуализации. Подходящие образцы могут быть получены различными методами.
К ним относятся интенсивная санация носа для удаления обширных образований, «слепая биопсия» с использованием корцанга или костной кюретки, биопсия под контролем риноскопии, ТИАБ или перфорационная биопсия при деформациях морды, стереотаксическая биопсия под контролем компьютерной томографии, хирургическая биопсия с помощью ринотомии. Риноскопия может быть использована для визуализации полости носа и для проведения биопсии, хотя в этом часто нет необходимости, а образцы, собранные таким образом, могут оказаться маленькими и поверхностными. При использовании любой техники без визуализации важно избегать проникновения через решетчатую пластину. Инструмент для биопсии следует промаркировать скотчем или отрезать на длину, обеспечивающую проникновение инструмента не дальше, чем на расстояние от кончика носа к медиальному углу глаза. Ожидается легкое или умеренное кровотечение, которое обычно прекращается в течение нескольких минут. Недостаточный размер биопсии или забор образцов вне области опухоли могут помешать точной диагностике. Дополнительные исследования могут быть необходимы, когда клинические и гистологические данные не совпадают. В случаях, когда результаты визуализации указывают на агрессивный процесс, но гистопатологические изменения соответствуют неспецифическому воспалительному заболеванию, может потребоваться повторная биопсия для окончательной диагностики. Одно исследование оценивало диагностическую точность трех различных техник биопсии у 117 собак с подтвержденной назальной неоплазией. Техники включали «слепую биопсию», биопсию с использованием продвинутой визуализации для направления «слепой биопсии» или биопсию, проводимую под контролем риноскопии.
Диагноз неоплазии был установлен только в 56% образцов при первой попытке, несмотря на наличие массированной опухоли, выявленной либо при визуализации, либо при риноскопии. Доля первых биопсий, дающих точные результаты, не различалась между методами, что указывает на то, что «слепая биопсия» может быть столь же диагностичной, как и риноскопия. Это исследование также показало, что в случаях, когда проводились как продвинутая визуализация, так и риноскопия (n = 54), визуализация обнаружила массу во всех случаях, в то время как риноскопия выявила массу только в 41% случаев. Попытки санации носовой полости и извлечения жидкости для цитологического исследования, как правило, не приносили результатов и не рекомендуются, как единственный способ диагностики. Цитология с использованием щетки также была описана, но часто не является диагностичной.
На основании локальной распространенности опухоли и эрозии кости у собак были предложены различные системы определения стадии синоназальной неоплазии. Наиболее клинически значимой и часто используемой системой является модифицированный клинический метод стадирования Адамса на основе КТ, который описывает четыре клинических стадии локального распространения опухоли. Эта система стадирования основана на обзоре 94 собак карциномой или саркомой носа, которые были лечены с целью окончательного результата с использованием компьютерного планирования радиотерапии. Исследование показало, что наличие признаков вовлечения решетчатой пластинки на КТ (стадия 4) было связано с самым коротким медианным временем выживания (МВ, 6,7 месяцев), в то время как одностороннее интраназальное вовлечение без разрушения костей за пределами носовых раковин (стадия 1) имело самое длинное время выживания (23,4 месяца). Прогностическая значимость улучшалась, когда данные КТ сочетались с результатами гистологии.
Цитология региональных лимфатических узлов положительна на метастазы в 10%-24% случаев и чаще всего ассоциируется с карциномой. Увеличенные региональные (мандибулярные и ретрофарингеальные) лимфатические узлы должны быть цитологически исследованы, чтобы различить реактивный процесс и метастазы. Рентгенография или КТ грудной клетки должны быть выполнены, но обычно они отрицательны на метастазы при первоначальном обращении. Легочные метастазы на момент постановки диагноза составляет 2%-10%. В одном исследовании, оценивающем выявление сопутствующих заболеваний в большой группе собак, у 25 была первичная диагностика назального образования. Все собаки прошли рентгенографию грудной клетки и ультразвуковое исследование живота в рамках рутинного стадирования. У двух из 25 (8%) собак была обнаружена несвязанная торакальная аномалия, включая тимому у одной и изменения сердца у другой. У двадцати из 25 пациентов с назальной опухолью были обнаружены аномалии на ультразвуковом исследовании живота; однако все они были признаны клинически незначительными, за исключением двух случаев (8%): у одной собаки был инородный предмет в кишечнике, а у другой - опухоль мочевого пузыря. В целом, у 4 из 25 собак было изменено лечение из-за потенциально серьезных сопутствующих заболеваний. Хотя это небольшое число, пациентам более старшего возраста с опухолями носа, может потребоваться более тщательное обследование, если рассматривается лечение. Гематологические и биохимические показатели, как правило, не имеют значения у собак с синусно-носовыми опухолями. В редких случаях были задокументированы паранеопластические эритроцитоз и гиперкальциемия.

Модифицированный клинический метод стадирования Адамса для нососинусных опухолей

Стадия 1: Ограничена одним носовым проходом, параназальным синусом или лобным синусом, без вовлечения костей за пределами носовых раковин.

Стадия 2: Любое вовлечение костей (за пределами носовых раковин), но без признаков масс в орбите/подкожной или подслизистой ткани.

Стадия 3: Вовлечение орбиты, или носоглотки, или подкожной, или подслизистой массы.

Стадия 4: Опухоль, вызывающая лизис решетчатой кости.

Лечение и прогноз

Терапия карциномы и саркомы носа направлена, в первую очередь, на контроль местного заболевания, которое обычно проявляется на относительно поздней стадии в критическом месте рядом с мозгом и глазами. По данным ретроспективного исследования, у 139 собак без лечения средняя продолжительность жизни собак с карциномой носа составляет 95 дней. Хирургическое удаление с помощью ринотомии связано с высокой частотой заболеваемости без значительного увеличения продолжительности жизни, что ограничивает полезность этой процедуры, как единственной формы лечения. Средняя продолжительность жизни после одной операции составляет примерно 3-6 месяцев, что аналогично данным для случаев без лечения.
Лечение радиотерапией с использованием высокоэнергетического мегавольтового оборудования в качестве единственного метода терапии стало предпочтительным для опухолей носа и околоносовых пазух у собак. Этот метод имеет преимущество в том, что позволяет облучать всю носовую полость, включая кости, и его применение связано с наибольшим улучшением выживаемости. Хотя хирургическое удаление опухоли перед облучением мегавольтами не показало улучшения клинических результатов, контролируемые исследования для этой комбинации не проводились. Средняя выживаемость после стандартного фракционированного облучения мегавольтами в одиночку составляет от 8 до 19,7 месяцев. Показатели 1- и 2-летней выживаемости варьируются от 43% до 68% (1 год) и от 11% до 44% (2 года). Дозы от 42 до 54 Гр обычно применяются в 10-18 сеансах с фракциями по 3-4,2 Гр в течение 2-4 недель для носовой полости и лобных пазух в зависимости от данных визуализации. Достоверные статистические сравнения между отчетами невозможны из-за несоответствий в методологии (включая внутри отдельных отчетов) в отношении общей дозы, количества фракций, дозы на фракцию, графиков лечения, использования КТ-стадирования, использования компьютерного планирования лечения, распределения дозы радиации, мониторинга ответа и статистической оценки. Кроме того, различия в типе опухоли и стадии опухоли также влияют на исход лечения. Компьютерное планирование радиотерапии на основе КТ значительно улучшает защиту нормальных тканей, обеспечивая оптимизированное распределение дозы внутри опухоли.
Радиотерапия может вызывать осложнения в нормальных тканях в области облучения. Острая и поздняя токсичности влияют на быстро и медленно обновляющиеся ткани, соответственно, и зависят от суточной дозы для ткани, общей дозы, общего времени лечения и объема облучаемой ткани. Тяжесть побочных эффектов может варьироваться, как между протоколами, так и между отдельными пациентами при одном и том же лечения, в зависимости от тканей, включенных в область облучения. Острая токсичность, связанная с облучением опухолей носа, зависит от дозы и интервалов облучения и могут затрагивать полость рта (оральный мукозит), глаза (кератоконъюнктивит и блефарит), носовую полость (ринит) и кожу (алопеции). Острые эффекты развиваются в процессе лучевой терапии и разрешаются в течение 2-8 недель после лечения. Оральные антибиотики, обезболивающие и/или глазные препараты, включая искусственную слезу, могут потребоваться для поддержки пациента в этот период. Редко может потребоваться временная эзофагостома или кормление через гастростомическую трубку, если оральный мукозит выражен, чтобы поддерживать адекватное питание.
Отдаленные последствия облучения, хотя и встречаются реже, чем острые, являются более пагубными и длительными. Их развитие также зависит от дозы и их следует предотвращать с помощью тщательного планирования лучевой терапии. Ткани, которые могут быть поражены, включают хрусталик глаза (катаракта), роговицу (кератит, атрофия, сухой кератоконъюнктивит), переднюю оболочку глаза (увеит), сетчатку (кровоизлияние и дегенерация), нервную ткань (некроз головного мозга, вызывающий неврологические изменения и/или судороги, дегенерация зрительного нерва), костей (остеонекроз) и кожи (фиброз). Поздние осложнения развиваются от нескольких месяцев до нескольких лет после терапии и, как правило, необратимы.
Наиболее часто наблюдаемыми клинически значимыми поздними эффектами у собак, получавших лучевую терапию по поводу опухолей носоглотки, являются те, которые поражают структуры глаза, когда невозможно спасти глаза с помощью облучения. Поздние изменения в глазах у собак обычно происходят через 6-9 месяцев после лучевой терапии и чаще всего включают сухой кератоконъюнктивит, образование катаракты, слепота в облученном глазу, если дозы облучения большие. Хрусталик особенно чувствителен к радиационному повреждению, при этом катаракта образуется у людей при дозах от 2 до 5 Гр. Другие отдаленные последствия редки при использовании стандартных доз облучения. Как правило, риск отдаленных последствий возрастает при увеличении дозы.
В целом, хотя большинство собак с новообразованиями носа демонстрируют благоприятный ответ опухоли на радиотерапию с разрешением клинических признаков, долгосрочный прогноз остается плохим. Даже при лечении по окончательному протоколу радиотерапии большинство собак умирает или подвергается эвтаназии в результате местного прогрессирования заболевания. Исследование паттернов неудачи лечения после полного курса облучения показало, что медиана безрецидивного периода у 24 собак составила 312 дней. Явное уменьшение опухоли (90% снижение размера) было зафиксировано с помощью КТ в 46% случаев и было связано с более длительным сроком местного контроля, чем у собак, у которых ответ опухоли на радиацию был менее благоприятным (389 против 161 дня). Большинство собак в этом исследовании испытывали местное прогрессирующее заболевание, что подтверждает необходимость более эффективных стратегий лечения. Были исследованы следующие подходы для улучшения местного контроля с использованием традиционно фракционированной радиотерапии.

Целенаправленная лучевая терапия (4,2 Гр × 10 ежедневных фракций) с последующим хирургическим удалением остаточных или рецидивирующих образований показала многообещающие результаты у небольшой группы собак (n = 13), продолжительность лечения которых составила 47 месяцев по сравнению с 19 месяцами у собак, получавших только лучевую терапию. В этом исследовании была выполнена полная экзентерация полости носа, включающая удаление всех носовых раковин и надкостницы в полости носа. Комбинированное лечение было связано с увеличением частоты поздних осложнений, включая ринит (бактериальный и грибковый), остеомиелит и образование свищей, но у собак с нелимфоматозными опухолями носовой пазухи наблюдался самый длительный период времени выживания, о котором сообщалось. Риск этих осложнений может быть снижен при более ограниченной и целенаправленной экстирпации интраназальной ткани у собак с нелимфоматозными опухолями носовой пазухи. Согласно другому исследованию (n = 16) оценка эффекта после предоперационной лучевой терапии (медиана 3 Гр × 18 суточных фракций) привела к тому, что медиана выживаемости составила 457 дней (15 месяцев) без каких-либо долгосрочных побочных эффектов. Хирургический подход, используемый в этих случаях, не был описан и у некоторых собак на момент операции было прогрессирующее метастатическое заболевание, что потенциально способствовало менее благоприятной медиане выживаемости.
Подходом к улучшению местного контроля является увеличение дозы облучения. Это было исследовано в более ранней работе с усилением. При этом общая доза облучения была увеличена до 57 Гр без увеличения общего времени лечения. Лечение, проводимое с использованием нестандартного облучения и без компьютеризированного планирования лечения, у большинства собак оказалось слишком токсичным с точки зрения острых последствий и это привело к гибели у одной трети собак. В небольшом пилотном исследовании девяти собак, в котором было применено 20%-е увеличение дозы, говорится о клинически приемлемых побочных эффектах. Эти результаты предполагают, что эти техники могут сделать эскалацию дозы осуществимой стратегией лечения. Необходимы дальнейшие оценки, чтобы подтвердить эти выводы и оценить эффективность в отношении контроля опухоли.
Использование радиосенсибилизаторов в сочетании с ионизирующим излучением было описано в литературе. В пилотном исследовании группы ветеринарной радиационной терапии и онкологии (VRTOG) было описано применение гемцитабина в качестве радиосенсибилизатора для синусно-носовой карциномы. Гемцитабин вводился внутривенно в дозе 50 мг/м² дважды в неделю перед ежедневной радиотерапией. Авторы сообщили о значительной гематологической токсичности (нейтропения) и местных острых тканевых осложнениях, связанных с этой дозой и режимом. В другом отчете низкая доза цисплатина (7,5 мг/м², вводимого внутривенно через день), применяемая в сочетании с окончательной радиотерапией, хорошо переносилась и, вероятно, не вызывала увеличения острых или поздних лучевых эффектов. Эффективность этого подхода в отношении улучшения клинического исхода неизвестна. Комбинация радиотерапии и цисплатина, вводимого внутримышечно на протяжении всей терапии с использованием системы медленного высвобождения полимера (полимолочная кислота с открытыми ячейками, пропитанная платиной [OPLA-Pt]), хорошо переносилась; однако время выживания было аналогично таковому в других исследованиях, использовавших только радиотерапию (среднее время выживания: 474 дня). Применение фирококсиба, ингибитора COX-2, оценивалось в сочетании с радиотерапией в небольшом исследовании. Качество жизни улучшилось у собак, получавших нестероидное противовоспалительное средство, но не было разницы в безрецидивном интервале или общем выживании по сравнению с радиотерапией отдельно.

Важным достижением в лечении опухолей носа стало появление интенсивно-модулированной радиотерапии (ИМРТ), которая теперь широко доступна в ветеринарной медицине. ИМРТ обеспечивает распределение дозы радиации на опухоль, при этом защищая чувствительные нормальные ткани. Множественные радиационные поля с неравномерной интенсивностью луча подаются с целью распределения дозы радиации среди больших объемов нормальной ткани. Сложная форма синусно-носовых опухолей и окружающих критически важных структур, включая глаза и мозг, обосновывает применение ИМРТ при лечении этих опухолей.
Заболеваемость, связанная с лучевой терапией, может быть значительно снижена у собак с синусно-носовыми опухолями при использовании IMRT. Клиническое исследование сравнивало радиационно-индуцированную токсичность для глаз у собак с опухолями носа, леченных с помощью IMRT, с контрольными данными, леченными с использованием традиционной лучевой терапией. IMRT снизила дозу радиации, доставляемую глазам, и привела к двустороннему сохранению зрения. Это контрастировало с выраженной заболеваемостью глаз, наблюдаемой в контрольной группе. Средняя выживаемость для обеих групп была схожей.
Ключевым фактором успеха радиотерапии является точное ежедневное позиционирование пациента. Миллиметровое отклонение в установке пациента может привести к недостаточной дозировке в опухоле и непреднамеренному облучению нормальных тканей. Ежедневные неточности установки, связанные с традиционными (нежесткими) методами иммобилизации, используемыми в ветеринарной радиотерапии, снижают точность доставки IMRT на протяжении многонедельного курса лечения опухолей носа.
Жесткие методы иммобилизации (устройства фиксации головы и черепа) были разработаны для ветеринарных пациентов и позволяют успешно реализовать терапию. Также критически важным для успеха IMRT является точность определения радиационной мишени и нормальных тканей в процессе планирования лечения, а также выбор алгоритма расчета дозы в системе планирования лечения.
Новая возникающая область применения IMRT/IGRT — это стереотаксическая радиотерапия. Стереотаксическая радиотерапия подразумевает доставку высоких доз (аблятивного) облучения в одной дозе или в нескольких фракциях. Лечение проводится с высокой точностью, и доза направляется непосредственно на опухоль, минимизируя воздействие на близлежащие органы. Высокая степень точности и резкое снижение дозы на краях опухолевой мишени достигается за счет доставки множества (до сотен) нерегулярных подполей. Это осуществляется с помощью специализированного программного обеспечения и сложной многолистовой коллимации ??? для создания сложного паттерна интенсивности. Чтобы достичь быстрого снижения дозы за пределами опухолевой мишени, допускается неоднородность дозы в опухоли, при этом опухолевая мишень получает до 30% - 40% выше предписанной дозы. Расписания фракционирования стереотаксической радиотерапии обычно предполагают ежедневное лечение в течение 1-3 дней, что имеет очевидные практические преимущества по сравнению с традиционными фракционированными схемами, которые требуют недель для лечения. Стереотаксическая радиотерапия требует точности на протяжении всего процесса лечения: оптимизированная визуализация для планирования лечения, тщательное и точное определение мишени и нормальных тканей, высокоточная визуализация и интенсивно модулированный радиационный луч для достижения экстремальной точности.
Первоначальный опыт стереотаксической радиотерапии у собак с опухолями носа был неопределенным. Опубликованные отчеты включают радиационные назначения со средними дозами, варьирующими от 24 до 36 Гр, которые доставлялись в трех фракциях (3 ежедневные или через день фракции по 10 Гр или 3 ежедневные фракции по 8–12 Гр) или в виде одной фракции до 33 Гр. Во всех этих исследованиях стереотаксическая радиотерапия улучшала клинические признаки, связанные с синусно-носовыми опухолями. Однако средняя выживаемость варьировала от 8,5 до 19,5 месяцев.
Контроль опухоли зависит от дозы, и, следовательно, будет зависеть от количества фракций, точности определения цели в процессе планирования лечения, неоднородности дозы по опухоли и точности доставки лечения. Различия между исследованиями по любому из этих факторов могут значительно повлиять на клинический исход. Интересно, что стадия опухоли не была прогностической в любом из этих исследований, что может отражать способность современных радиотерапевтических техник доставлять адекватные дозы радиации в области опухоли, прилегающие к критическим структурам, таким как мозг. Острые эффекты, связанные со стереотаксической радиотерапией были редки и легки, хотя возможно, что они были недооценены. Учитывая высокую дозу на фракцию, риск поздних эффектов выше, чем при традиционно фракционированных протоколах. При тщательном планировании лечения и использовании ограничений дозы для нормальных тканей в процессе планирования лечения поздние эффекты могут быть минимизированы. Тяжелые поздние осложнения могут включать образование ороназальных свищей, судороги, изменения в глазах, некроз кожи и остеонекроз.
Отдаленные последствия наблюдаются у 3–40% собак и зависят от соответствующей дозы, достигнутой в процессе лечения, и дозы, полученной нормальными тканями. Наиболее благоприятный исход, зарегистрированный на сегодняшний день, как с точки зрения контроля над опухолью, так и с точки зрения токсичности, был отмечен Gieger и соавторами, которые назначали три ежедневные фракции по 10 Гр, спланированные с использованием четко определенных и стандартизированных методов контурирования и ограничений для нормальных тканей.
В этом исследовании, проведенном на 29 собаках, у трех образовались свищи в пределах поля облучения через 4–12 месяцев после лучевой терапии, два из которых могли быть связаны с ответом опухоли или ее прогрессированием, а не с облучением. У двух собак развился грибковый ринит через 1 год после лучевой терапии. Информация об офтальмотоксичности не была предоставлена. Среднее время выживания составило 586 дней.
Несмотря на многочисленные очевидные преимущества стереотаксической лучевой терапии, необходимо учитывать проблемы, связанные с оптимальным использованием этой технологии, и оптимизировать оценку плана лечения. Необходимы контролируемые клинические испытания, которые тщательно изучают воздействие на нормальные ткани и реакцию опухоли, чтобы подтвердить использование стереотаксической лучевой терапии по сравнению со стандартной фракционированной обычной лучевой терапией в ветеринарной медицине.
В отличие от протоколов лучевой терапии с целью излечения, для облегчения клинических признаков, связанных с опухолью, можно использовать менее интенсивные схемы лечения. Цель паллиативной лучевой терапии — улучшить качество жизни, не стремясь к максимальной стерилизации опухоли. Паллиативные протоколы включают крупнофракционированные методы лечения (5–9 Гр на фракцию), проводимые еженедельно или дважды в неделю, или ежедневные процедуры (4 Гр) в течение 5 дней или ежедневные процедуры (3 Гр) в течение 10 дней.
Результатом такого подхода является временное улучшение клинических признаков у 66–100% собак и ограниченная заболеваемость, связанная с острыми побочными эффектами. Сообщаемая медиана продолжительности контроля клинических признаков варьируется от 120 до 308 дней. Острые токсические эффекты, затрагивающие слизистую оболочку полости рта и кожу, обычно слабо выражены и кратковременны. Острые и хронические глазные токсические эффекты могут развиться, если глаз не защищен. Сообщаемая медиана времени выживания варьируется от 146 дней до 512 дней. Стадия опухоли (стадия 1) и продолжительность клинических признаков (> 90 дней) были связаны с более длительной выживаемостью в случаях, получающих этот тип облучения.
Хотя истинные статистические сравнения между исследованиями невозможны из-за несогласованности в методологии, наилучшие клинические результаты с точки зрения выживаемости (примерно 300–500 дней) сообщаются в трех исследованиях, в которых планирование лучевой терапии проводилось с использованием компьютерной томографии и программного обеспечения для трехмерного компьютерного планирования лечения у большинства собак. Модернизированное планирование лучевой терапии у собак с опухолями носа, получающих паллиативное лечение, может привести к более благоприятным клиническим результатам, чем при ранее описанных, менее сложных подходах. При использовании более низких доз на фракцию, таких как протокол с пятью ежедневными процедурами по 4 Гр, описанный Tan-Coleman, курс лучевой терапии можно повторить при возвращении клинических признаков для продления периода благополучия. Использование нестероидного противовоспалительного препарата также может помочь улучшить общее качество жизни.
Ряд отчетов предполагает, что у некоторых собак с рецидивирующими опухолями носа может наступить вторая клиническая ремиссия после повторного облучения. В одном исследовании была оценена отобранная группа из девяти собак, у которых медиана времени до прогрессирования опухоли после первого определенного курса лучевой терапии составила 513 дней. Первый курс облучения 50 Гр 18 фракций. Медиана общей дозы, использованной во втором протоколе, составила 36 Гр 2 фракциях. Общая медиана выживаемости для этой небольшой группы собак составила 927 дней. У всех собак развились один или несколько поздних эффектов, затрагивающих кожу, глаза и носовую полость. Поздние эффекты у семи из девяти собак были умеренными и не влияли на качество жизни. О серьезных поздних эффектах сообщалось у двух собак и у обеих внезапно наступила слепота, что привело к эвтаназии.
Второе исследование сообщает о медиане выживаемости в 453 дня у 37 собак, которые были повторно облучены после протокола лучевой терапии с крупным фракционированием. Дозы для первого курса радиотерапии составила 24 Гр (доза на фракцию 7 Гр), а затем 20 Гр для второго курса (доза на фракцию 8 Гр). Второй курс был начат в среднем через 150 дней после первого.
У всех собак наблюдался клинический ответ после первого курса в течение 114 дней и у 70% наблюдался ответ после второго курса в течение 80 дней. Острая токсичность была в целом умеренной и включала кожу, слизистую оболочку полости рта и глаза, хотя дозы для нормальных тканей не описаны.
Основываясь на этих отчетах, повторное облучение рецидивирующих опухолей носа может привести к улучшению клинических признаков и потенциально увеличить время выживания. В третьем исследовании собак с синоназальной саркомой у восьми собак, подвергшихся повторному облучению, медиана выживаемости была больше (654 дня), чем у тех, кто прошел один курс радиотерапии (356 дней). Необходима дальнейшая работа для уточнения предписаний времени-дозы, чтобы минимизировать поздние эффекты, вызванные радиацией.
Химиотерапия редко используется в качестве единственного метода лечения синоназальных опухолей у собак. Было показано, что лечение только цисплатином приносит пользу некоторым собакам. В небольшой серии из 11 собак была зарегистрирована частота клинического ответа 27%, включая одну полную ремиссию, подтвержденную рентгенологически. У всех собак наблюдалось облегчение клинических признаков, а среднее время выживания составило 5 месяцев.
В другом отчете оценивался протокол комбинированной химиотерапии доксорубицином, карбоплатином и пероральным пироксикамом у восьми собак с прогрессирующими опухолями носа. Наблюдалась частота клинического ответа 75%, включая 4 полных ремиссии, подтвержденных КТ-сканированием. У всех собак наблюдалось разрешение клинических признаков и протокол хорошо переносился. Среднее время выживания у этих восьми собак составило 210 дней (диапазон 150–960 дней).
Тоцераниб (ингибитор тирозинкиназы) был связан с клинической пользой у пяти из семи собак (71%) с карциномой носа, включая один полный ответ опухоли и улучшение клинических признаков. Продолжительность лечения составила 18 недель. Использование тоцераниба в сочетании с лучевой терапией пока не описано. У трех собак с плоскоклеточным раком (SCC), ограниченным лобной пазухой, наблюдались ответы опухоли, включая два полных ответа при применении пироксикама и карбоплатина. У третьей собаки наблюдался выраженный ответ опухоли, когда карбоплатин был заменен на тоцераниб.
Электрохимиотерапия была описана у собак с опухолями носовой полости. Заключается во внутривенной инъекции блеомицина с последующей локальной доставкой электрических импульсов с использованием специального одноигольного электрода для усиления поглощения препарата. Общий уровень ответа у 11 собак, получавших только электрохимиотерапию, составил 90% со средней выживаемостью 16,9 месяцев по сравнению с 5,3 месяцами у 10 собак, получавших хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией карбоплатином. Системные эффекты не сообщались. Адъювантная электрохимиотерапия с использованием местного применения блеомицина в носовой полости описана у одной собаки после хирургического удаления опухоли.
Другие терапевтические подходы к лечению опухолей носа, которые были исследованы, включают протонную терапию, брахитерапию, иммунотерапию, криотерапию и фотодинамическую терапию. Заряженные частицы, такие как протоны, имеют четко определенный диапазон проникновения в ткани и резкое падение дозы, что потенциально может быть использовано для точного нацеливания на опухоль и щадящего отношения к нормальным тканям. Небольшое клиническое исследование с участием девяти собак с опухолями носа, которых лечили протонной терапией, показало реакцию опухоли и время выживания, аналогичные тем, которые сообщались для облучения. Острые эффекты на кожу и глаза были выражены у некоторых собак, и у 50% собак развилась вызванная радиацией катаракта. Из-за ограниченной доступности протонных облучателей эта технология вряд ли будет оптимизирована для использования у собак.
Внутриполостная лучевая терапия с использованием радиоактивных изотопов (брахитерапия) была оценена после хирургического удаления синоназальных опухолей у собак. Потенциальные проблемы, связанные с этим типом облучения, включают распределение дозы и радиационное воздействие на персонал. Вопрос о том, улучшает ли брахитерапия выживаемость по сравнению с традиционной дистанционной лучевой терапией, остается без ответа. Иммунотерапия и криохирургия не улучшили время выживания. В недавнем отчете о клиническом случае описано использование криотерапии под визуальным контролем при лечении быстро рецидивирующей карциномы носа, что привело к долгосрочному контролю над опухолью и выживанию. Авторы предположили, что дальнейшее исследование этой методики может быть оправдано для лечения очаговых остаточных или рецидивирующих опухолей носа. Были опубликованы отчеты, оценивающие фотодинамическую терапию, в том числе в сочетании с хирургическим вмешательством и лучевой терапией; однако результаты слишком предварительные, чтобы делать какие-либо выводы.
Когда все предложенные методы лечения не помогают, контролировать носовое кровотечение (эпистаксис) возможно односторонней или двусторонней перевязкой сонной артерии. Это может облегчить симптомы у собак на срок до 3 месяцев и более без повреждения головного мозга.
Важность прогностических факторов в лечении синоназальных опухолей у собак остается спорной. Негативные предикторы выживаемости, выявленные в различных исследованиях, включают возраст (> 10 лет), носовое кровотечение, продолжительность клинических признаков, продвинутую стадию местной опухоли, метастатическое заболевание, гистологический подтип (карцинома, особенно плоскоклеточный рак или недифференцированный), неспособность добиться разрешения клинических признаков.
Был проведен анализ 94 собак с различными подтипами назальной карциномы или саркомы, получавших лучевую терапию с целью излечения в трех ветеринарных учреждениях. Была продемонстрирована корреляция между клиническим исходом и исходной схемой стадирования опухолей по Адамсу.
На основании этих данных, собаки с вовлечением в процесс решетчатой пластинки, определяемое с помощью КТ-визуализации (стадия 4), имеют наименьшую выживаемость без прогрессирования заболевания и общего времени выживания. У этой подгруппы собак медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,8 месяца, а медиана общего времени выживания - почти 7 месяцев по сравнению с собаками с односторонними опухолями без вовлечения костей (стадия 1), у которых безрецидивная выживаемость и общее время выживания составили 6,5 и 23 месяца, соответственно.
Однако, у собак с заболеванием 4 стадии, получавших трехмерную лучевую терапию IMRT, среднее время выживания составило 305 дней. Эти результаты позволяют предположить, что IMRT, с ее большей гомогенностью дозы в опухоли, может улучшить результаты у собак с заболеванием 4 стадии.
В большинстве исследований синоназальные карциномы и саркомы объединяются из-за схожего биологического поведения и клинического ответа на лучевую терапию. В многоцентровом исследовании 94 собак не было выявлено влияния на клинический исход при сравнении всех карцином со всеми саркомами; однако, когда собаки с анапластической карциномой, недифференцированной карциномой и плоскоклеточным раком (SCC) были сгруппированы вместе, у них была более короткая безрецидивная выживаемость, чем у собак с другими типами опухолей. В недавнем ретроспективном исследовании у собак с синоназальной саркомой, получающих лучевую терапию (n = 86), общее время выживания составило 444 дня (15 месяцев), что соответствует предыдущим исследованиям.
Протоколы лучевой терапии не были стандартизированы, но у собак с саркомой, получавших радикальную лучевую терапию, результаты были более благоприятными по сравнению с теми, кто получал паллиативное лечение (среднее время выживания 523 дня против 305 дней). Кроме того, у собак, получавших лечение ежедневно с понедельника по пятницу, время выживания было выше по сравнению с собаками, получавшими лечение по графику понедельник, среда, пятница. У шести собак с внутриполостной назальной остеосаркомой время выживания было значительно лучше (624 дня), чем у собак с другими мезенхимальными опухолями.
Интересно, что это контрастирует с семью собаками с назальной остеосаркомой, получавшими стереотаксическую лучевую терапию, у которых время выживания было короче, чем у собак с другими типами карцином или сарком (время выживания 3 месяца против 10 месяцев). Эта разница может быть связана со случайностью, различиями в стадии опухоли, ее локализации или подходах к лечению в этих небольших группах собак. Истинный прогноз синоназальной остеосаркомы, леченной лучевой терапией, не ясен.
В многоцентровом исследовании 24 собак с интраназальной лимфомой, получавших различные протоколы лучевой терапии +/- адъювантную химиотерапию, время выживания составило 375 дней для промежуточной/крупноклеточной группы и 823 дня для мелкоклеточной группы. Не было разницы во времени выживания для собак, получавших лучевую терапию и химиотерапию, по сравнению с химиотерапией в качестве монотерапии. У 85-90% собак, получавших лучевую терапию, наблюдалось клиническое улучшение, что позволяет предположить, что это радиочувствительная опухоль и что лучевая терапия может играть роль в ее лечении.
Ангиофиброма - это гистологически доброкачественная, но локально агрессивная сосудистая назофарингеальная опухоль, характеризующаяся пролиферацией кровеносных сосудов, окруженных стромой из соединительной ткани. Факт доброкачественности доказывает, что ни у одной из 13 собак, ретроспективно изученных, не было метастазов. После хирургического удаления у четырех собак было зарегистрировано увеличение продолжительности жизни до 4 лет. У некоторых собак без лечения наблюдалась выживаемость от 1 до 2 лет.
Сообщалось о небольшой серии из четырех собак с интраназальной мастоцитомой, получавших различные химиотерапевтические препараты. Информация об ответе опухоли не была предоставлена. Время выживания варьировалось от 27 до 134 дней.
Основываясь на отчете о трех собаках, получавших лучевую терапию, интраназальная меланома является радиочувствительной опухолью, при этом у двух собак наблюдался полный ответ после лучевой терапии.
В серии случаев с пятью собаками с назальными полипами, получавшими хирургическое лечение или промывание носа, три собаки были живы без рецидива в течение 16–54 месяцев. У двух собак развился рецидив, у одной из которых были назальные признаки, которые контролировались в течение 10 месяцев после окончательной радиотерапии по поводу рецидива полипов.
Основным недостатком многих ветеринарных исследований, касающихся оценки эффективности лечения синоназального рака у собак, является необходимость использования передовых методов визуализации для оценки ответа опухоли на лечение. Ответ опухоли и время до прогрессирования являются наиболее репрезентативными показателями эффективности лечения. Регулярная диагностическая визуализация, в идеале КТ или МРТ, необходима для точного определения этих конечных точек. Из-за высокой стоимости и необходимости анестезии, последующее наблюдение таким образом проводится редко. Анализ возвращения клинических признаков в качестве индикатора рецидива опухоли проблематичен, поскольку аналогичные признаки могут быть результатом ринита, вторичного по отношению к терапии (лучевой терапии и/или хирургии) или остаточной опухоли.
Оценка времени выживания может быть искажена использованием дополнительных методов лечения при подозрении на прогрессирование заболевания и решением об эвтаназии, которое может сильно варьироваться от одного владельца животного к другому. Кроме того, несоответствия в методологии между исследованиями и даже внутри отдельных отчетов, а также отсутствие контролируемых исследований, ограничили обоснованную разработку оптимального подхода к лечению синоназальных опухолей у собак.

Химиотерапия

Данные публикаций говорят о том, что возможно лечение с применением карбоплатина 300 mg/m2, доксорубицина 30 mg/m2, цисплатина, пироксикама, таргетных препаратов.

Применение карбоплатина в сочетании с доксорубицином и пироксикамом при новообразованиях полости носа у собак статья 2004 год
Экспрессия ЦОГ-2 после химиотерапии при переходно-клеточной карциноме носа у собак: отчет о клиническом случае (цисплатин, пироксикам) статья 2013 год
Адъювантная метрономная химиотерапия у собаки с переходной карциномой носа (карбоплатин, циклофосфамид, тоцераниб) статья 2015 год
Применение доксорубицина при карциноме носовой полости у собаки статья 2022 год

Опухоли носовой полости и придаточных пазух у кошек

Общие сведения и клинические признаки

Опухоли носовой полости и придаточных пазух у кошек в более, чем 90% гистологически диагностированных случаев являются злокачественными. Они встречаются у кошек старшей возрастной группы, средний возраст которых, согласно отчетам, составляет от 9 до 10 лет. В целом, эти опухоли локально инвазивны и характеризуются низкой частотой метастазирования на момент постановки диагноза.
Клинические признаки, связанные с синоназальными опухолями у кошек, совпадают с признаками других причин хронических заболеваний носа. К ним относятся выделения из носа, одышка верхних дыхательных путей, чихание, носовое кровотечение, отек морды, выделения из глаз и потеря веса. Хотя каждый из этих признаков может встречаться, как при новообразованиях, так и при рините, в некоторых отчетах определенные признаки чаще ассоциируются с новообразованиями, такие как односторонние выделения или носовое кровотечение, в то время, как в других отчётах характер клинических признаков не позволяет отличить основную причину. Средняя продолжительность клинических признаков до постановки диагноза составляет несколько месяцев и у многих кошек наблюдается временное облегчение клинических признаков при использовании антибиотиков и/или кортикостероидов.

Диагностика

Дифференциальные диагнозы при хронических назальных признаках включают хронический ринит, инфекционный ринит, инородное тело, носовой полип, назофарингеальный стеноз и травму.
Лимфома является наиболее часто диагностируемым типом опухоли в носовой полости и пазухах кошек, затем эпителиальные новообразования (карцинома, аденокарцинома, плоскоклеточный рак), реже встречаются саркомы (фибросаркома, остеосаркома, хондросаркома), мастоцитома, меланома, плазмоцитома, обонятельная нейробластома и доброкачественные образования, такие как назальная гамартома, хондрома и нейрофиброма.
Принципы диагностики аналогичны таковым у собак. Для постановки окончательного диагноза рака в большинстве случаев требуется образец ткани. DeLorenzi и соавт. оценили цитологию мазков-отпечатков, полученных из эндоскопических биопсий новообразований носоглотки у кошек и обнаружили, что цитологические результаты хорошо согласуются с гистопатологией с общей точностью 90%. Однако, разграничение лимфомы и лимфоидной воспалительной болезни было не столь точным, и была рекомендована гистопатологическая верификация.
В другом исследовании были оценены гистопатологические и цитологические особенности назальной лимфомы в 50 случаях. Девяносто один процент случаев был классифицирован, как иммунобластная лимфома в соответствии с рабочей формулировкой Национальных институтов здоровья. В большинстве случаев это были B-клетки (68%), а в 20% случаев - T-клетки, при этом у 12% наблюдалась смешанная популяция B- и T-клеток.
В другом исследовании 39 случаев - 28% были мелкоклеточными, а 87% - B-клеточными. В этом исследовании они также оценивали вирусные антигены FeLV (p27 и gp70) с помощью иммуногистохимии и обнаружили, что 54% образцов были положительными, хотя случаи не были серологически протестированы. Большинство случаев в этой серии не получали терапии, поэтому влияние вирусной нагрузки на исход неизвестно.
Поскольку лимфома составляет высокий процент случаев опухолей носа у кошек, специальные окрашивания могут быть полезны для получения правильного диагноза. В ретроспективном исследовании 232 биопсии опухолей носа у кошек, рассмотренных двумя патологами, расхождение в диагнозе наблюдалось в 15 случаях, 14 из которых первоначально были диагностированы, как карцинома. Иммуногистохимия с эпителиальными и лимфоидными маркерами показала, что первоначальный диагноз был неверным в 67% случаев, что указывает на полезность иммуногистохимии в установлении правильного диагноза при опухолях носа у кошек.
Рентгенограммы носовой полости были описаны, как диагностический инструмент у кошек, как с хроническим ринитом, так и с новообразованиями носа. Хотя ни один рентгенологический признак не является абсолютно специфичным для новообразований, к находкам с наивысшей прогностической ценностью для рака относятся смещение срединных структур, односторонние изменения, такие, как затемнение мягких тканей и потеря детализации носовых раковин, а также признаки костной инвазии.
По мере того, как КТ-сканирование становится распространенным методом визуализации, были опубликованы отчеты о характерных признаках сканирования у кошек с синоназальными заболеваниями любой этиологии. Одна ретроспективная оценка КТ-изображений у 62 кошек с синоназальными заболеваниями показала, что, хотя определенные признаки, такие, как остеолиз околоносовых костей, распространение заболевания в глазницу или мягкие ткани лица, наличие объемного образования и разрушение носовых раковин, могут указывать на КТ-диагноз новообразования, а не ринита.Для подтверждения необходима биопсия носа.
Другое исследование оценивало клинические характеристики и результаты КТ у 43 кошек и обнаружило, что у кошек с новообразованиями значительно чаще наблюдался односторонний лизис верхних и средних носовых раковин, а также дорсальной и латеральной верхней челюсти, лизис сошника и вентральной верхней челюсти, одностороннее образование мягких тканей или жидкости в клиновидном углублении, лобной пазухе или ретробульбарном пространстве. Интересно, что в этой исследуемой популяции лизис решетчатой пластинки не был существенно связан с новообразованиями.
В другом отчете, описывающем результаты КТ у кошек с подтвержденным грибковым ринитом, было обнаружено, что некоторые признаки совпадают с признаками, наблюдаемыми у пациентов с новообразованиями, включая более старший возраст на момент постановки диагноза, образование мягких тканей и остеолиз.
Другое исследование было направлено на определение того, можно ли использовать КТ-характеристики носовых ходов и медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов для дифференциации новообразований от ринита. Были обследованы 34 кошки с ринитом и 22 кошки с новообразованиями. Эти авторы обнаружили, что в дополнение к результатам исследований носовых ходов, обычно упоминаемым в других исследованиях, характеристики медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов, которые были существенно связаны с новообразованиями, включали аномальный хилус медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов, асимметрию высоты и снижение преконтрастной гетерогенности этих лимфоузлов. Хотя данные исследования подтверждают полезность КТ для определения степени заболевания, ни одна группа признаков не заменяет гистологическое исследование для постановки диагноза.
Несмотря на то, что метастатический потенциал кошачьего синоназального рака на момент постановки диагноза низок, любые увеличенные регионарные лимфатические узлы следует цитологически исследовать, чтобы дифференцировать реактивный процесс от метастазирования. В недавнем отчете о 123 случаях кошачьего синоназального рака у 21 кошки была проведена регионарная лимфаденопатия. Ни у одной из них не было цитологических признаков метастазирования. Как и у собак, лучевая терапия остается основным методом локального лечения этого заболевания.

Лечение и прогноз

В одном исследовании 16 кошек с нелимфопролиферативными новообразованиями лечили с использованием определенного курса облучения до общей дозы 48 Гр. Терапия хорошо переносилась и среднее время выживания составило 12 месяцев, при этом 44% и 16% кошек были живы через 1 и 2 года, соответственно. В другом отчете о лучевой терапии при нелимфопролиферативных опухолях говорилось о лечении с использованием режима крупного фракционирования. При этом результаты показали, что протокол хорошо переносился со среднем временем выживания почти 13 месяцев.
В отчете о 65 кошках, получавших паллиативную гипофракционированную лучевую терапию, определялись острые и поздние побочные эффекты. Было 29 случаев лимфомы высокой степени злокачественности, а остальные (n = 36) представляли собой различные карциномы. Пациенты получали лучевую терапию еженедельно (6–8 Гр) при средней общей дозе 32 Гр. Многие пациенты также получали химиотерапию. Острые осложнения возникали в 58% случаев, но были приемлемыми. Поздние эффекты, как правило, глазные, возникали в 20% случаев. Среднее время выживания у всех 65 кошек составило 432 дня. Не было существенной разницы во времени выживания между кошками с лимфомой и кошками с другими типами опухолей.
Недавние отчеты о лечении лимфомы носа и носоглотки у кошек с помощью лучевой терапии и/или химиотерапии указывают на возможность долгосрочной выживаемости. Хотя протоколы лечения в разных отчетах различаются, в целом общая частота ответа на лечение лимфомы носа у кошек высока и составляет от 70% до 90%. Включение лучевой терапии, по-видимому, улучшает общую выживаемость, при этом среднее время выживания при комбинированной терапии варьируется от 174 до 955 дней. Интересно, что системная прогрессия заболевания в неносовых областях также отмечается в 13–16% случаев, что указывает на то, что комбинация лучевой терапии и химиотерапии может быть оправдана у некоторых пациентов. Однако, сроки такого лечения (одновременное или последовательное) еще предстоит определить, как и то, какие пациенты подвержены наибольшему риску локальной неудачи.
В попытке предсказать, какие случаи лимфомы носа у кошек лучше отреагируют на лучевую терапию, было проведено исследование, оценивающее биопсии, взятые до начала лечения, у 30 кошек, с изучением индекса апоптоза и показателей Ki-67. Случаи с высокими показателями пролиферации значительно чаще реагировали на лучевую терапию и имели более длительную выживаемость по сравнению со случаями с низкими показателями. Кроме того, улучшенное планирование лучевой терапии наряду с оптимизированными графиками и дозами может в конечном итоге улучшить показатели локального контроля и снизить риск системной прогрессии без добавления химиотерапии.
Опубликованные отчеты о лечении опухолей носа у кошек с помощью стереотаксической лучевой терапии или более целенаправленных планов лечения отсутствуют.