Респираторная

Блокнот ветеринарного врача

VETNOTE WITH LOVE

Опухоли респираторной системы

Рак носового зеркала

Анатомия

Носовое зеркало – это верхняя часть дыхательной системы. Эта область безволосая и включает в себя нос и носовую перегородку. Носовая перегородка расположена рострально к носовым хрящам, которые представляют собой подвижную группу из семи хрящей, прикрепленных к костной части носа с помощью трех связок (парных боковых носовых связок и дорсальной носовой связки).

Патогенез

Подавляющее большинство литературы, посвященной неоплазии носового зеркала, сосредоточено на плоскоклеточной карциноме. Среди других опухолей носового зеркала встречаются фибросаркома, меланома, опухоль тучных клеток, остеосаркома и десмопластическая амелобластома.
Биологическое поведение плоскоклеточной карциномы носового зеркала сходно с другими локализациями у собак и кошек; эти опухоли редко метастазируют, но могут быть локально агрессивными. В целом, плоскоклеточная карцинома является относительно распространенной опухолью у кошек, но редкой у собак. Считается, что эти опухоли возникают под воздействием солнечного света и могут представлять собой злокачественную трансформацию кератоза или карциномы in situ в плоскоклеточный рак. Многие заболевшие кошки (95%) имеют белый или частично белый окрас. У собак к данному заболеванию предрасположены лабрадоры и золотистые ретриверы (50-76%). Эти опухоли возникают у старых собак или кошек, причем возраст на момент заболевания обычно превышает 10 лет.

Диагностика

Предварительная терапевтическая оценка опухолей носового зеркала важна для диагностики и последующего лечения. Несмотря на то, что опухоли носового зеркала имеют характерный внешний вид, для постановки окончательного диагноза следует рассмотреть возможность проведения тонкоигольной аспирационной биопсии.
Для определения степени заболевания, особенно у собак, необходимо провести визуальную диагностику носового зеркала. Рентгенограмма, ультразвук и риноскопия имеют ограниченное значение; однако на рентгенограммах отмечается отек носовой полости, закупорка ноздрей и затемнение в ростральной части полости носа. Предпочтительнее использовать расширенную визуализацию с помо щью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно, если есть подозрение, что опухоли носового зеркала распространяются в полость носа. Эти методы диагностики также полезны для определения наличия костной инвазии.

Хирургическое лечение

Резекция носового зеркала - наиболее часто описываемый и выполняемый метод лечения собак и кошек с плоскоклеточным раком носового зеркала. Носовая перегородка может быть удалена отдельно или в сочетании с резцовой костью. Последний вариант показан при тех типах опухолей, где для полного гистологического иссечения требуется больший хирургический край, таких как мастоцитомы или саркомы мягких тканей, или при опухолях, распространяющихся каудально за пределы носового зеркала.
Послеоперационный вид после резекции носового зеркала может вызывать опасения, особенно у владельцев. Тщательное обсуждение с владельцем вариантов лечения и послеоперационного косметического вида является обязательным для адекватной подготовки к резекции носового зеркала, включая предоставление изображений послеоперационного внешнего вида собак после резекции.
Прогноз после резекции носового зеркала у собак в целом хороший. В одном исследовании сообщалось о местном рецидиве у двух из шести собак, пролеченных только хирургическим методом, причем у обеих было неполное гистологическое иссечение. Семь собак с более распространенными опухолями были пролечены комбинацией хирургического вмешательства и адъювантной лучевой терапией и у всех семи собак наблюдался местный рецидив опухоли с медианой времени до рецидива 9 недель. Местный рецидив не был зарегистрирован у трех собак, получивших комбинированную резекцию носового зеркала и инцизивэктомию и у пяти из шести собак, получивших комбинированную резекцию носового зеркала и двустороннюю максиллэктомию.
Прогноз у кошек после операции очень хороший. В одном из исследований 61 кошки с плоскоклеточным раком локальный рецидив опухоли был зарегистрирован менее, чем у 10% кошек, а безрецидивный интервал составил 594 дня и 426 дней для кошек с изолированной плоскоклеточной карциномой в носового зеркала и плоскоклеточной карциномой в нескольких местах. Медиана выживаемости кошек в этом же исследовании, прошедших хирургическое лечение составила 673 дня и 530 дней для кошек с изолированной плоскоклеточной карциной носового зеркала и плоскоклеточной карциномой в нескольких местах.
Консервативные хирургические подходы обычно не рекомендуются, поскольку большинство опухолей носового зеркала инвазивны и частота рецидивов высока, если не использовать агрессивный хирургический подход. Хирургический кюретаж и диатермия были описаны у 34 кошек с опухолями носового зеркала, включая девять кошек с карциномой in situ и семь кошек с плоскоклеточной карциномой. Эта методика привела к улучшению внешнего вида и хорошему локальному контролю опухоли, при этом частота локального рецидива опухоли составила 6% после среднего срока наблюдения 18 месяцев.

Диатермия — это метод терапии в медицине, который использует электрический ток для генерации тепла в целевых органах и тканях.

Лучевая терапия

Лучевая терапия была описана для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала, как у собак, так и у кошек, как в качестве первичного лечения, так и в адъювантной терапии. Результаты были неутешительными: у собак сообщалось о местных рецидивах практически у всех пациентов, со средним временем до рецидива от 2 до 3 месяцев.
Лучевая терапия также была описана для лечения кошек с использованием либо ортовольтажного, либо мегавольтажного излучения или ускоренного протокола с использованием протонов. Для кошек, леченных ортовольтажным излучением, 1-летняя выживаемость без прогрессирования составила 60% и были определены прогностические факторы, включающие клиническую и пролиферативную стадии. Безрецидивный интервал для 55 кошек двух исследованиях, леченных мегавольтажной терапией, составила от 361 до 916 дней со средней медианой выживаемости 902 дня. Кошки с более крупными опухолями имели в 5,4 и 6,3 раза больший риск рецидива и смерти соответственно, чем кошки с меньшими опухолями. Для 15 кошек, леченных по ускоренному протоколу лучевой терапии с использованием протонов, интервал без прогрессирования составил 64%, а медиана выживаемости 946 дней. Побочные эффекты считались минимальными.

Стронциевая плезиотерапия

Стронциевая плезиотерапия — это применение радиоактивного вещества (стронций Sr90 или 90Sr) непосредственно к опухоли на носовом зеркале. При использовании этой техники менее 10% дозы радиации проникает на глубину 3 мм и, следовательно, это лечение, в первую очередь, показано кошкам с поверхностными и минимально инвазивными плоскоклеточными карциномами. Стронциевая плезиотерапия позволяет доставить большую дозу радиации к поверхностным поражениям, избегая облучения более глубоких неонкологических тканей. В двух исследованиях, в которых участвовали 64 кошки, леченные 90Sr, уровень полного ответа составил 88%; местное рецидивирование было зарегистрировано у 20% кошек и у 33% кошек развились новые поражения в разных местах. Медиана безрецидивного интервала составила 1710 дней, а 1- и 3-летние показатели без рецидива составили 89% и 82% соответственно. Общая медиана выживаемости составила 3076 дней, у кошек с полным ответом была значительно более длительная медиана выживаемости.

Химиотерапия

Наиболее распространенным способом применения химиотерапии у кошек с плоскоклеточной карциномой носового зеркала является интратуморальное введение, как самостоятельно, так и в сочетании с электрохимиотерапией. В одном исследовании, в котором участвовали 23 кошки, получавшие интратуморальное введение карбоплатина для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала, не было отмечено системной токсичности, а местные побочные эффекты были минимальными и самоограничивающимися. Полная ремиссия была зафиксирована у 73% кошек, при этом уровень местных рецидивов составил 30%, а среднее время без прогрессирования заболевания составило 16 месяцев. Интрализионный карбоплатин был комбинирован с поверхностной ортовольажной радиотерапией у шести кошек; все кошки достигли полной ремиссии, и у пяти из шести кошек был отмечен контроль над опухолью через 6 месяцев после лечения.
Электрохимиотерапия с использованием блеомицина была описана в двух сериях случаев для 15 кошек с плоскоклеточной карциномой носового зеркала. Полная ремиссия была зафиксирована у 75% до 86% кошек с периодом без рецидива от 7 до 36 месяцев. Никаких местных или системных побочных эффектов не было отмечено.

Результаты, связанные с местным лечением плоскоклеточного рака носового зеркала у собак: 89 случаев (2003-2020) статья

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия — это использование направленного света после введения фотосенсибилизатора. Фотосенсибилизатор активируется светом, что приводит к образованию свободных радикалов, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток. Из-за ограниченной проникающей способности света в ткани глубина лечения считается 5 мм или меньше.
Фотодинамическая терапия была описана для лечения плоскоклеточной карциномы носового зеркала у кошек. В крупном проспективном исследовании 55 кошек, леченных фотодинамической терапией с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) в качестве фотосенсибилизатора, общий уровень ответа составил 96%, при этом 85% кошек достигли полного ответа. У 51% кошек с полным ответом развился местный рецидив с медианой прогрессирования 157 дней. При наблюдении за 38 месяцев 45% кошек были живы без рецидива, а 33% кошек были эвтаназированы из-за местного рецидива. В исследовании 61 кошки, оценивающем ответ на фотодинамическую терапию в зависимости от стадии опухоли, 49%, 12% и 39% кошек продемонстрировали полный, частичный и отсутствие ответа соответственно. Уровень полного ответа был связан со стадией; полный ответ был отмечен у 100% неинвазивных опухолей диаметром менее 1,5 см, у 56% инвазивных опухолей диаметром менее 1,5 см и у 18% инвазивных опухолей диаметром более 1,5 см.

Другие методы лечения

Криохирургия с использованием жидкого азота для замораживания очагов плоскоклеточного рака была описана в двух исследованиях, в которых приняли участие 101 кошка. Прежде всего, криохирургия показана для лечения небольших (<5 мм), поверхностных и неинвазивных очагов плоскоклеточного рака. Частота ответа у кошек с раком составила 81% после двух-трех процедур. Частота местных рецидивов опухоли составляет от 17% до 73%, при этом интервал без прогрессирования составляет от 184 дней до 26,7 месяцев.

Опухоли полости носа

Назальные опухоли собак

Заболеваемость и факторы риска

Опухоли носовой полости и придаточных пазух составляют примерно 1% всех новообразований у собак. Средний возраст собак с этим заболеванием составляет около 10 лет, хотя сообщалось о случаях у собак в возрасте всего 9 месяцев. Средние и крупные породы могут быть более подвержены этому заболеванию. Существует предположение, хотя и не доказанное, что долихоцефальные породы или собаки, живущие в городских условиях, где увеличивается фильтрация загрязняющих веществ носом, могут иметь более высокий риск развития рака носовой полости. В одном исследовании воздействие табачного дыма в окружающей среде было связано с повышенным риском рака носовой полости у группы собак, но в другом исследовании это не подтвердилось.
Оценка повреждения ДНК в биопсийных образцах орофарингеальной области собак, подвергавшихся воздействию сигаретного дыма, показала более высокие уровни по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию, что предполагает, что собаки могут быть использованы в качестве индикаторов раннего повреждения ДНК, вызванного воздействием экологических факторов, хотя количество оцененных случаев было небольшим. Внутреннее воздействие продуктов сгорания ископаемого топлива, таких как те, что производятся угольными или керосиновыми обогревателями, может способствовать предполагаемому экологическому компоненту этого рака.

Патогенез и естественное поведение

Карциномы, включая аденокарциному, плоскоклеточную карциному и недифференцированную карциному, составляют почти две трети интраназальных опухолей у собак. Саркомы (фибросаркома, хондросаркома, остеосаркома и недифференцированная саркома) составляют основную часть оставшихся раковых заболеваний. Как карциномы, так и саркомы характеризуются прогрессирующей местной инвазией. Метастатическая частота обычно считается низкой на момент диагностики, но может достигать 40% до 50% на момент смерти, что обычно связано с первичным заболеванием, а не с метастатическими поражениями. Наиболее распространенные места метастазирования — это регионарные лимфатические узлы и легкие. Менее распространенные места включают кости, почки, печень, кожу и мозг.
Редкие опухоли носовой полости у собак включают опухоли круглых клеток (лимфома), опухоль мастоцитов (мастоцитома) и трансмиссивную венерическую опухоль. Другие злокачественные новообразования включают гемангиосаркому, меланому, нейроэндокринную карциному, опухоль нервной оболочки, нейробластому, гистиоцитому, остеохондросаркому, гамартому, рабдомиосаркому и лейомиосаркому. Биологическое поведение этих злокачественных новообразований четко не определено, хотя были сообщалось о небольших ретроспективные сериях случаев лимфомы, интраназальной мастоцитомы и меланомы. Доброкачественные, но часто местно инвазивные поражения, такие как полипы, фибромы, дермоидные кисты и ангиофиброма, также могут наблюдаться.
В ряде исследований предприняты попытки выяснить молекулярные механизмы, связанные с назальным онкогенезом у собак. В одном исследовании с использованием поликлонального антитела к человеку было обнаружено накопление ядерного p53 в почти 60% носовых аденокарцином (11 из 19), что предполагает, что чрезмерная экспрессия мутированного белка-супрессора опухолей p53 может играть определенную роль. Экспрессия циклооксигеназы-2 (COX-2) была обнаружена в различной степени в большинстве образцов эпителиальных опухолей носоглотки и в нормальном респираторном эпителии и стромальной ткани. В одном исследовании экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) была обнаружена более, чем в 50% и 90%, соответственно, из 24 оцененных носовых карцином. Все опухоли экспрессировали либо EGFR, либо VEGF, но не было обнаружено связи между иммунореактивностью для каждого из белков.
Для оценки экспрессии рецепторных тирозинкиназ (RTKs) с целью обоснования использования ингибиторов тирозинкиназ (TKIs) были оценены VEGFR2 и рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β в 187 образцах носовой карциномы. VEGFR был экспрессирован в 84% образцов и находился в цитоплазматической мембране, что наблюдается при высокозлокачественных мастоцитомах. PDGFRα был отмечен в 71% случаев, а PDGFRβ в 40%, оба с низкой или умеренной интенсивностью. Совместная экспрессия рецепторных тироксинкиназ была распространена. Авторы пришли к выводу, что исследования, оценивающие клиническую полезность ингибиторов тироксинкиназ, оправданы.
Экспрессия пероксисомного пролифератор-активированного рецептора γ (PPAR-γ), ядерного рецептора, участвующий в метаболизме глюкозы и хранении жирных кислот, также был обнаружен в носовых карциномах собак. Авторы этого исследования предположили, что паттерны экспрессии могут отличаться в опухолевой ткани по сравнению с нормальным носовым эпителием. Роль этих белков в канцерогенезе не ясна и необходимы дальнейшие исследования, прежде, чем можно будет определить клиническую значимость. Оценка воспалительного инфильтрата в 31 носовой карциноме собак показала наличие большого количества нейтрофилов и макрофагов, которые присутствовали в большем количестве, чем в нормальной слизистой оболочке собак. Плазматические клетки и Т-лимфоциты также были обнаружены; однако уровни не коррелировали с конкретным подтипом опухоли.

Анамнез и клинические признаки

Хотя многие интраназальные заболевания будут иметь схожие клинические признаки, подозрение на рак уместно для пожилых животных с периодическим или прогрессирующем одностороннм (вначале) эпистаксисом или слизисто-гнойными выделениями (или того и другого) в анамнезе. Средняя продолжительность клинических признаков до постановки диагноза составляет 2-3 месяца. Наиболее часто к ним относятся эпистаксис, слизисто-гнойные назальные выделения, деформация морды из-за эрозии кости и подкожного распространения опухоли, нежелание открывать рот, чихание, одышка или затрудненное дыхание, экзофтальм и глазные выделения в результате механической обструкции носослезного канала.
Дифференциальные диагнозы для животных с этими клиническими признаками включают грибковый (Aspergillus sp.) или бактериальный ринит, идиопатический неспецифический ринит (обычно лимфоплазмоцитарный), редкие назальные паразиты, нарушения свертываемости крови, гипертензию, инородное тело, травму и аномалии развития (например, киста расщелины Ратке). Если присутствует деформация морды, диагноз почти всегда будет рак; однако аспергиллез, споротрихоз и редкое доброкачественное состояние, ангиоматозная пролиферация носовой полости или ангиофиброма, также могут вызывать деформацию морды.
В ретроспективном исследовании 105 случаев собак с интраназальным заболеванием были оценены характеристики назальных выделений, чтобы определить, коррелируют ли они с диагнозом. У собак с подтвержденной неоплазией (n = 23) продолжительность выделений составила 60 дней. Слизисто-гнойные выделения наблюдались чаще при неоплазии по сравнению с грибковым, неспецифическим ринитом и случаями с инородным телом. Когда признаки продолжались более 14 дней, геморрагические выделения наблюдались чаще у собак с неоплазией по сравнению с теми, у кого был ринит или другие причины. Назальный стридор также отмечался чаще у собак с неоплазией.
Клинические признаки могут быть временно устраненны с помощью различных симптоматических методов лечения, включая антибиотики, стероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Первоначальный ответ на эти методы лечения не должен снижать уровень подозрения на неоплазию у старых собак с клиническими признаками, соответствующими раку. В редких случаях животные с опухолями, затрагивающими заднюю часть носовой полости, могут проявлять только неврологические признаки (например, судороги, острую слепоту, изменения поведения, парез, круговые движения и угнетение), вызванные инвазией в черепную коробку. Однако отсутствие неврологических признаков не исключает распространение опухоли в черепную коробку, поскольку большинство собак с опухолями носа, которые выходят за пределы решетчатой пластинки, не проявляют неврологических признаков.

Диагностика и стадирование

Окончательный диагноз назального рака требует биопсии ткани, хотя диагностическая визуализация и анамнез могут быть весьма показательными. Перед биопсией необходимо исключить нарушения свертываемости, так как во время процедуры ожидается кровотечение. Превосходная диагностическая ценность КТ и МРТ по сравнению с обычными рентгеновскими снимками для заболеваний носа у собак, включая новообразования, хорошо задокументирована. Послойная визуализация позволяет увидеть улучшенные анатомические детали, что, в свою очередь, позволяет точно определить распространение опухоли (стадирование) и локализацию аномалий носовой полости. Она также облегчает оценку целостности решетчатой пластинки и выявление потенциального распространения опухоли в черепную коробку.
Хотя в общем МРТ позволяет лучше различать мягкотканные структуры, нет клинически значимой пользы от использования МРТ по сравнению с КТ для оценки носовых опухолей, которые не распространяются в свод черепа. КТ обеспечивает лучшую визуализацию лизированных костей, окружающих носовую полость, что важно для точного планирования радиотерапии. Предполагается, что интенсивность сигнала опухоли на МРТ может помочь различить саркомы и карциномы, хотя это применение требует дальнейшей проверки, прежде, чем его можно будет использовать в клинической практике.
Оба метода полезны для визуализации носовых опухолей, хотя КТ используется чаще, чем МРТ, из-за более низкой стоимости в большинстве учреждений, более широкой доступности и полезности для компьютерного планирования радиотерапии. Пилотное исследование оценивало объем опухоли с использованием бимодальных измерений и стадирования, сравнивая КТ и МРТ у шести собак с носовыми опухолями. Авторы пришли к выводу, что определение границ опухоли на МРТ привело к большему объему опухоли (на 18%) у 5 из 6 собак и большей вероятности обнаружения менингеального вовлечения. Однако 5 из 6 собак были классифицированы как находящиеся на одной и той же стадии, независимо от того, определялись ли они с помощью КТ или МРТ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, повлияет ли МРТ на объемы радиотерапии и, в конечном итоге, на общую дозу опухоли и исходы для пациента.
Некоторые результаты КТ или МРТ у собак с заболеваниями носа были связаны с диагнозом рак. Ни один из этих результатов, ни в отдельности, ни в комбинации, не является окончательным. Эти результаты включают разрушение костей (например, решетчатые кости, решетчатая пластинка и кости, окружающие носовые полости), разрушение клиновидной пазухи, аномальные мягкие ткани в ретробульбарном пространстве, инвазию в носоглотку, гиперостоз латеральной поверхности верхней челюсти и участки повышенной плотности в аномальной мягкотканной непрозрачности.
Важно понимать, что обнаружение опухоли в носовой полости собаки не является специфичным признаком для диагноза неоплазии. Идиопатическое воспалительное заболевание, полипы и грибковые инфекции могут проявляться подобным образом. Обычная рентгенография все еще может иметь значение в диагностическом обследовании собак, у которых подозреваются опухоли носа. Несмотря на присущие ограничения наложения тканей, чувствительность рентгенографии в обнаружении основных аномалий носовой полости у собак с опухолями носа сопоставима с таковой при КТ или МРТ, когда опухоли достаточно развиты, чтобы вызывать клинические признаки.
По некоторым рентгенологическим признакам возможно предположить неоплазию. К ним относятся наличие мягкотканной непрозрачности, потеря детализаци в носовых раковинах, затрагивающая всю ипсилатеральную часть носовой полости, инвазия костей, окружающих носовую полость и помутнение внутри ипсилатеральной части лобной пазухи.
Как и в случае изменений на КТ и МРТ, ни один рентгенологический признак не является окончательно диагностическим для неоплазии. ПЭТ/КТ с использованием 18F-FDG, а также биомаркеры устойчивости к радиации, включая 18F-FLT для пролиферации и 61Cu-ATSM для гипоксии, использовались в исследовательских условиях для носовой карциномы и саркомы собак.
Были обнаружены изменения в поглощении индикаторов в результате лучевой терапии; однако ПЭТ/КТ перед лечением не смогли достоверно предсказать участки остаточной опухоли или рецидив, на которые можно было бы воздействовать повышенной дозой облучения для улучшения контроля над опухолью. Взаимосвязь метаболизма глюкозы, пролиферации и гипоксии была разной у разных типов опухолей. Объем опухоли, измеренный с помощью ПЭТ/КТ и радиационно-индуцированные изменения в пролиферации опухоли, показанные при проведении фотонолучевой терапии, могут предсказывать поведение опухоли и клинический исход. Необходима дальнейшая проверка результатов молекулярной визуализации, прежде чем их можно будет использовать для планирования лечения или прогнозирования. Пока пациент находится в наркозе, необходимо провести биопсию ткани для диагностической визуализации. Подходящие образцы могут быть получены различными методами.
К ним относятся интенсивная санация носа для удаления обширных образований, «слепая биопсия» с использованием корцанга или костной кюретки, биопсия под контролем риноскопии, ТИАБ или перфорационная биопсия при деформациях морды, стереотаксическая биопсия под контролем компьютерной томографии, хирургическая биопсия с помощью ринотомии. Риноскопия может быть использована для визуализации полости носа и для проведения биопсии, хотя в этом часто нет необходимости, а образцы, собранные таким образом, могут оказаться маленькими и поверхностными. При использовании любой техники без визуализации важно избегать проникновения через решетчатую пластину. Инструмент для биопсии следует промаркировать скотчем или отрезать на длину, обеспечивающую проникновение инструмента не дальше, чем на расстояние от кончика носа к медиальному углу глаза. Ожидается легкое или умеренное кровотечение, которое обычно прекращается в течение нескольких минут. Недостаточный размер биопсии или забор образцов вне области опухоли могут помешать точной диагностике. Дополнительные исследования могут быть необходимы, когда клинические и гистологические данные не совпадают. В случаях, когда результаты визуализации указывают на агрессивный процесс, но гистопатологические изменения соответствуют неспецифическому воспалительному заболеванию, может потребоваться повторная биопсия для окончательной диагностики. Одно исследование оценивало диагностическую точность трех различных техник биопсии у 117 собак с подтвержденной назальной неоплазией. Техники включали «слепую биопсию», биопсию с использованием продвинутой визуализации для направления «слепой биопсии» или биопсию, проводимую под контролем риноскопии.
Диагноз неоплазии был установлен только в 56% образцов при первой попытке, несмотря на наличие массированной опухоли, выявленной либо при визуализации, либо при риноскопии. Доля первых биопсий, дающих точные результаты, не различалась между методами, что указывает на то, что «слепая биопсия» может быть столь же диагностичной, как и риноскопия. Это исследование также показало, что в случаях, когда проводились как продвинутая визуализация, так и риноскопия (n = 54), визуализация обнаружила массу во всех случаях, в то время как риноскопия выявила массу только в 41% случаев. Попытки санации носовой полости и извлечения жидкости для цитологического исследования, как правило, не приносили результатов и не рекомендуются, как единственный способ диагностики. Цитология с использованием щетки также была описана, но часто не является диагностичной.
На основании локальной распространенности опухоли и эрозии кости у собак были предложены различные системы определения стадии синоназальной неоплазии. Наиболее клинически значимой и часто используемой системой является модифицированный клинический метод стадирования Адамса на основе КТ, который описывает четыре клинических стадии локального распространения опухоли. Эта система стадирования основана на обзоре 94 собак карциномой или саркомой носа, которые были лечены с целью окончательного результата с использованием компьютерного планирования радиотерапии. Исследование показало, что наличие признаков вовлечения решетчатой пластинки на КТ (стадия 4) было связано с самым коротким медианным временем выживания (МВ, 6,7 месяцев), в то время как одностороннее интраназальное вовлечение без разрушения костей за пределами носовых раковин (стадия 1) имело самое длинное время выживания (23,4 месяца). Прогностическая значимость улучшалась, когда данные КТ сочетались с результатами гистологии.
Цитология региональных лимфатических узлов положительна на метастазы в 10%-24% случаев и чаще всего ассоциируется с карциномой. Увеличенные региональные (мандибулярные и ретрофарингеальные) лимфатические узлы должны быть цитологически исследованы, чтобы различить реактивный процесс и метастазы. Рентгенография или КТ грудной клетки должны быть выполнены, но обычно они отрицательны на метастазы при первоначальном обращении. Легочные метастазы на момент постановки диагноза составляет 2%-10%. В одном исследовании, оценивающем выявление сопутствующих заболеваний в большой группе собак, у 25 была первичная диагностика назального образования. Все собаки прошли рентгенографию грудной клетки и ультразвуковое исследование живота в рамках рутинного стадирования. У двух из 25 (8%) собак была обнаружена несвязанная торакальная аномалия, включая тимому у одной и изменения сердца у другой. У двадцати из 25 пациентов с назальной опухолью были обнаружены аномалии на ультразвуковом исследовании живота; однако все они были признаны клинически незначительными, за исключением двух случаев (8%): у одной собаки был инородный предмет в кишечнике, а у другой - опухоль мочевого пузыря. В целом, у 4 из 25 собак было изменено лечение из-за потенциально серьезных сопутствующих заболеваний. Хотя это небольшое число, пациентам более старшего возраста с опухолями носа, может потребоваться более тщательное обследование, если рассматривается лечение. Гематологические и биохимические показатели, как правило, не имеют значения у собак с синусно-носовыми опухолями. В редких случаях были задокументированы паранеопластические эритроцитоз и гиперкальциемия.

Модифицированный клинический метод стадирования Адамса для нососинусных опухолей

Стадия 1: Ограничена одним носовым проходом, параназальным синусом или лобным синусом, без вовлечения костей за пределами носовых раковин.

Стадия 2: Любое вовлечение костей (за пределами носовых раковин), но без признаков масс в орбите/подкожной или подслизистой ткани.

Стадия 3: Вовлечение орбиты, или носоглотки, или подкожной, или подслизистой массы.

Стадия 4: Опухоль, вызывающая лизис решетчатой кости.

Лечение и прогноз

Терапия карциномы и саркомы носа направлена, в первую очередь, на контроль местного заболевания, которое обычно проявляется на относительно поздней стадии в критическом месте рядом с мозгом и глазами. По данным ретроспективного исследования, у 139 собак без лечения средняя продолжительность жизни собак с карциномой носа составляет 95 дней. Хирургическое удаление с помощью ринотомии связано с высокой частотой заболеваемости без значительного увеличения продолжительности жизни, что ограничивает полезность этой процедуры, как единственной формы лечения. Средняя продолжительность жизни после одной операции составляет примерно 3-6 месяцев, что аналогично данным для случаев без лечения.
Лечение радиотерапией с использованием высокоэнергетического мегавольтового оборудования в качестве единственного метода терапии стало предпочтительным для опухолей носа и околоносовых пазух у собак. Этот метод имеет преимущество в том, что позволяет облучать всю носовую полость, включая кости, и его применение связано с наибольшим улучшением выживаемости. Хотя хирургическое удаление опухоли перед облучением мегавольтами не показало улучшения клинических результатов, контролируемые исследования для этой комбинации не проводились. Средняя выживаемость после стандартного фракционированного облучения мегавольтами в одиночку составляет от 8 до 19,7 месяцев. Показатели 1- и 2-летней выживаемости варьируются от 43% до 68% (1 год) и от 11% до 44% (2 года). Дозы от 42 до 54 Гр обычно применяются в 10-18 сеансах с фракциями по 3-4,2 Гр в течение 2-4 недель для носовой полости и лобных пазух в зависимости от данных визуализации. Достоверные статистические сравнения между отчетами невозможны из-за несоответствий в методологии (включая внутри отдельных отчетов) в отношении общей дозы, количества фракций, дозы на фракцию, графиков лечения, использования КТ-стадирования, использования компьютерного планирования лечения, распределения дозы радиации, мониторинга ответа и статистической оценки. Кроме того, различия в типе опухоли и стадии опухоли также влияют на исход лечения. Компьютерное планирование радиотерапии на основе КТ значительно улучшает защиту нормальных тканей, обеспечивая оптимизированное распределение дозы внутри опухоли.
Радиотерапия может вызывать осложнения в нормальных тканях в области облучения. Острая и поздняя токсичности влияют на быстро и медленно обновляющиеся ткани, соответственно, и зависят от суточной дозы для ткани, общей дозы, общего времени лечения и объема облучаемой ткани. Тяжесть побочных эффектов может варьироваться, как между протоколами, так и между отдельными пациентами при одном и том же лечения, в зависимости от тканей, включенных в область облучения. Острая токсичность, связанная с облучением опухолей носа, зависит от дозы и интервалов облучения и могут затрагивать полость рта (оральный мукозит), глаза (кератоконъюнктивит и блефарит), носовую полость (ринит) и кожу (алопеции). Острые эффекты развиваются в процессе лучевой терапии и разрешаются в течение 2-8 недель после лечения. Оральные антибиотики, обезболивающие и/или глазные препараты, включая искусственную слезу, могут потребоваться для поддержки пациента в этот период. Редко может потребоваться временная эзофагостома или кормление через гастростомическую трубку, если оральный мукозит выражен, чтобы поддерживать адекватное питание.
Отдаленные последствия облучения, хотя и встречаются реже, чем острые, являются более пагубными и длительными. Их развитие также зависит от дозы и их следует предотвращать с помощью тщательного планирования лучевой терапии. Ткани, которые могут быть поражены, включают хрусталик глаза (катаракта), роговицу (кератит, атрофия, сухой кератоконъюнктивит), переднюю оболочку глаза (увеит), сетчатку (кровоизлияние и дегенерация), нервную ткань (некроз головного мозга, вызывающий неврологические изменения и/или судороги, дегенерация зрительного нерва), костей (остеонекроз) и кожи (фиброз). Поздние осложнения развиваются от нескольких месяцев до нескольких лет после терапии и, как правило, необратимы.
Наиболее часто наблюдаемыми клинически значимыми поздними эффектами у собак, получавших лучевую терапию по поводу опухолей носоглотки, являются те, которые поражают структуры глаза, когда невозможно спасти глаза с помощью облучения. Поздние изменения в глазах у собак обычно происходят через 6-9 месяцев после лучевой терапии и чаще всего включают сухой кератоконъюнктивит, образование катаракты, слепота в облученном глазу, если дозы облучения большие. Хрусталик особенно чувствителен к радиационному повреждению, при этом катаракта образуется у людей при дозах от 2 до 5 Гр. Другие отдаленные последствия редки при использовании стандартных доз облучения. Как правило, риск отдаленных последствий возрастает при увеличении дозы.
В целом, хотя большинство собак с новообразованиями носа демонстрируют благоприятный ответ опухоли на радиотерапию с разрешением клинических признаков, долгосрочный прогноз остается плохим. Даже при лечении по окончательному протоколу радиотерапии большинство собак умирает или подвергается эвтаназии в результате местного прогрессирования заболевания. Исследование паттернов неудачи лечения после полного курса облучения показало, что медиана безрецидивного периода у 24 собак составила 312 дней. Явное уменьшение опухоли (90% снижение размера) было зафиксировано с помощью КТ в 46% случаев и было связано с более длительным сроком местного контроля, чем у собак, у которых ответ опухоли на радиацию был менее благоприятным (389 против 161 дня). Большинство собак в этом исследовании испытывали местное прогрессирующее заболевание, что подтверждает необходимость более эффективных стратегий лечения. Были исследованы следующие подходы для улучшения местного контроля с использованием традиционно фракционированной радиотерапии.

Целенаправленная лучевая терапия (4,2 Гр × 10 ежедневных фракций) с последующим хирургическим удалением остаточных или рецидивирующих образований показала многообещающие результаты у небольшой группы собак (n = 13), продолжительность лечения которых составила 47 месяцев по сравнению с 19 месяцами у собак, получавших только лучевую терапию. В этом исследовании была выполнена полная экзентерация полости носа, включающая удаление всех носовых раковин и надкостницы в полости носа. Комбинированное лечение было связано с увеличением частоты поздних осложнений, включая ринит (бактериальный и грибковый), остеомиелит и образование свищей, но у собак с нелимфоматозными опухолями носовой пазухи наблюдался самый длительный период времени выживания, о котором сообщалось. Риск этих осложнений может быть снижен при более ограниченной и целенаправленной экстирпации интраназальной ткани у собак с нелимфоматозными опухолями носовой пазухи. Согласно другому исследованию (n = 16) оценка эффекта после предоперационной лучевой терапии (медиана 3 Гр × 18 суточных фракций) привела к тому, что медиана выживаемости составила 457 дней (15 месяцев) без каких-либо долгосрочных побочных эффектов. Хирургический подход, используемый в этих случаях, не был описан и у некоторых собак на момент операции было прогрессирующее метастатическое заболевание, что потенциально способствовало менее благоприятной медиане выживаемости.
Подходом к улучшению местного контроля является увеличение дозы облучения. Это было исследовано в более ранней работе с усилением. При этом общая доза облучения была увеличена до 57 Гр без увеличения общего времени лечения. Лечение, проводимое с использованием нестандартного облучения и без компьютеризированного планирования лечения, у большинства собак оказалось слишком токсичным с точки зрения острых последствий и это привело к гибели у одной трети собак. В небольшом пилотном исследовании девяти собак, в котором было применено 20%-е увеличение дозы, говорится о клинически приемлемых побочных эффектах. Эти результаты предполагают, что эти техники могут сделать эскалацию дозы осуществимой стратегией лечения. Необходимы дальнейшие оценки, чтобы подтвердить эти выводы и оценить эффективность в отношении контроля опухоли.
Использование радиосенсибилизаторов в сочетании с ионизирующим излучением было описано в литературе. В пилотном исследовании группы ветеринарной радиационной терапии и онкологии (VRTOG) было описано применение гемцитабина в качестве радиосенсибилизатора для синусно-носовой карциномы. Гемцитабин вводился внутривенно в дозе 50 мг/м² дважды в неделю перед ежедневной радиотерапией. Авторы сообщили о значительной гематологической токсичности (нейтропения) и местных острых тканевых осложнениях, связанных с этой дозой и режимом. В другом отчете низкая доза цисплатина (7,5 мг/м², вводимого внутривенно через день), применяемая в сочетании с окончательной радиотерапией, хорошо переносилась и, вероятно, не вызывала увеличения острых или поздних лучевых эффектов. Эффективность этого подхода в отношении улучшения клинического исхода неизвестна. Комбинация радиотерапии и цисплатина, вводимого внутримышечно на протяжении всей терапии с использованием системы медленного высвобождения полимера (полимолочная кислота с открытыми ячейками, пропитанная платиной [OPLA-Pt]), хорошо переносилась; однако время выживания было аналогично таковому в других исследованиях, использовавших только радиотерапию (среднее время выживания: 474 дня). Применение фирококсиба, ингибитора COX-2, оценивалось в сочетании с радиотерапией в небольшом исследовании. Качество жизни улучшилось у собак, получавших нестероидное противовоспалительное средство, но не было разницы в безрецидивном интервале или общем выживании по сравнению с радиотерапией отдельно.

Важным достижением в лечении опухолей носа стало появление интенсивно-модулированной радиотерапии (ИМРТ), которая теперь широко доступна в ветеринарной медицине. ИМРТ обеспечивает распределение дозы радиации на опухоль, при этом защищая чувствительные нормальные ткани. Множественные радиационные поля с неравномерной интенсивностью луча подаются с целью распределения дозы радиации среди больших объемов нормальной ткани. Сложная форма синусно-носовых опухолей и окружающих критически важных структур, включая глаза и мозг, обосновывает применение ИМРТ при лечении этих опухолей.
Заболеваемость, связанная с лучевой терапией, может быть значительно снижена у собак с синусно-носовыми опухолями при использовании IMRT. Клиническое исследование сравнивало радиационно-индуцированную токсичность для глаз у собак с опухолями носа, леченных с помощью IMRT, с контрольными данными, леченными с использованием традиционной лучевой терапией. IMRT снизила дозу радиации, доставляемую глазам, и привела к двустороннему сохранению зрения. Это контрастировало с выраженной заболеваемостью глаз, наблюдаемой в контрольной группе. Средняя выживаемость для обеих групп была схожей.
Ключевым фактором успеха радиотерапии является точное ежедневное позиционирование пациента. Миллиметровое отклонение в установке пациента может привести к недостаточной дозировке в опухоле и непреднамеренному облучению нормальных тканей. Ежедневные неточности установки, связанные с традиционными (нежесткими) методами иммобилизации, используемыми в ветеринарной радиотерапии, снижают точность доставки IMRT на протяжении многонедельного курса лечения опухолей носа.
Жесткие методы иммобилизации (устройства фиксации головы и черепа) были разработаны для ветеринарных пациентов и позволяют успешно реализовать терапию. Также критически важным для успеха IMRT является точность определения радиационной мишени и нормальных тканей в процессе планирования лечения, а также выбор алгоритма расчета дозы в системе планирования лечения.
Новая возникающая область применения IMRT/IGRT — это стереотаксическая радиотерапия. Стереотаксическая радиотерапия подразумевает доставку высоких доз (аблятивного) облучения в одной дозе или в нескольких фракциях. Лечение проводится с высокой точностью, и доза направляется непосредственно на опухоль, минимизируя воздействие на близлежащие органы. Высокая степень точности и резкое снижение дозы на краях опухолевой мишени достигается за счет доставки множества (до сотен) нерегулярных подполей. Это осуществляется с помощью специализированного программного обеспечения и сложной многолистовой коллимации ??? для создания сложного паттерна интенсивности. Чтобы достичь быстрого снижения дозы за пределами опухолевой мишени, допускается неоднородность дозы в опухоли, при этом опухолевая мишень получает до 30% - 40% выше предписанной дозы. Расписания фракционирования стереотаксической радиотерапии обычно предполагают ежедневное лечение в течение 1-3 дней, что имеет очевидные практические преимущества по сравнению с традиционными фракционированными схемами, которые требуют недель для лечения. Стереотаксическая радиотерапия требует точности на протяжении всего процесса лечения: оптимизированная визуализация для планирования лечения, тщательное и точное определение мишени и нормальных тканей, высокоточная визуализация и интенсивно модулированный радиационный луч для достижения экстремальной точности.
Первоначальный опыт стереотаксической радиотерапии у собак с опухолями носа был неопределенным. Опубликованные отчеты включают радиационные назначения со средними дозами, варьирующими от 24 до 36 Гр, которые доставлялись в трех фракциях (3 ежедневные или через день фракции по 10 Гр или 3 ежедневные фракции по 8–12 Гр) или в виде одной фракции до 33 Гр. Во всех этих исследованиях стереотаксическая радиотерапия улучшала клинические признаки, связанные с синусно-носовыми опухолями. Однако средняя выживаемость варьировала от 8,5 до 19,5 месяцев.
Контроль опухоли зависит от дозы, и, следовательно, будет зависеть от количества фракций, точности определения цели в процессе планирования лечения, неоднородности дозы по опухоли и точности доставки лечения. Различия между исследованиями по любому из этих факторов могут значительно повлиять на клинический исход. Интересно, что стадия опухоли не была прогностической в любом из этих исследований, что может отражать способность современных радиотерапевтических техник доставлять адекватные дозы радиации в области опухоли, прилегающие к критическим структурам, таким как мозг. Острые эффекты, связанные со стереотаксической радиотерапией были редки и легки, хотя возможно, что они были недооценены. Учитывая высокую дозу на фракцию, риск поздних эффектов выше, чем при традиционно фракционированных протоколах. При тщательном планировании лечения и использовании ограничений дозы для нормальных тканей в процессе планирования лечения поздние эффекты могут быть минимизированы. Тяжелые поздние осложнения могут включать образование ороназальных свищей, судороги, изменения в глазах, некроз кожи и остеонекроз.
Отдаленные последствия наблюдаются у 3–40% собак и зависят от соответствующей дозы, достигнутой в процессе лечения, и дозы, полученной нормальными тканями. Наиболее благоприятный исход, зарегистрированный на сегодняшний день, как с точки зрения контроля над опухолью, так и с точки зрения токсичности, был отмечен Gieger и соавторами, которые назначали три ежедневные фракции по 10 Гр, спланированные с использованием четко определенных и стандартизированных методов контурирования и ограничений для нормальных тканей.
В этом исследовании, проведенном на 29 собаках, у трех образовались свищи в пределах поля облучения через 4–12 месяцев после лучевой терапии, два из которых могли быть связаны с ответом опухоли или ее прогрессированием, а не с облучением. У двух собак развился грибковый ринит через 1 год после лучевой терапии. Информация об офтальмотоксичности не была предоставлена. Среднее время выживания составило 586 дней.
Несмотря на многочисленные очевидные преимущества стереотаксической лучевой терапии, необходимо учитывать проблемы, связанные с оптимальным использованием этой технологии, и оптимизировать оценку плана лечения. Необходимы контролируемые клинические испытания, которые тщательно изучают воздействие на нормальные ткани и реакцию опухоли, чтобы подтвердить использование стереотаксической лучевой терапии по сравнению со стандартной фракционированной обычной лучевой терапией в ветеринарной медицине.
В отличие от протоколов лучевой терапии с целью излечения, для облегчения клинических признаков, связанных с опухолью, можно использовать менее интенсивные схемы лечения. Цель паллиативной лучевой терапии — улучшить качество жизни, не стремясь к максимальной стерилизации опухоли. Паллиативные протоколы включают крупнофракционированные методы лечения (5–9 Гр на фракцию), проводимые еженедельно или дважды в неделю, или ежедневные процедуры (4 Гр) в течение 5 дней или ежедневные процедуры (3 Гр) в течение 10 дней.
Результатом такого подхода является временное улучшение клинических признаков у 66–100% собак и ограниченная заболеваемость, связанная с острыми побочными эффектами. Сообщаемая медиана продолжительности контроля клинических признаков варьируется от 120 до 308 дней. Острые токсические эффекты, затрагивающие слизистую оболочку полости рта и кожу, обычно слабо выражены и кратковременны. Острые и хронические глазные токсические эффекты могут развиться, если глаз не защищен. Сообщаемая медиана времени выживания варьируется от 146 дней до 512 дней. Стадия опухоли (стадия 1) и продолжительность клинических признаков (> 90 дней) были связаны с более длительной выживаемостью в случаях, получающих этот тип облучения.
Хотя истинные статистические сравнения между исследованиями невозможны из-за несогласованности в методологии, наилучшие клинические результаты с точки зрения выживаемости (примерно 300–500 дней) сообщаются в трех исследованиях, в которых планирование лучевой терапии проводилось с использованием компьютерной томографии и программного обеспечения для трехмерного компьютерного планирования лечения у большинства собак. Модернизированное планирование лучевой терапии у собак с опухолями носа, получающих паллиативное лечение, может привести к более благоприятным клиническим результатам, чем при ранее описанных, менее сложных подходах. При использовании более низких доз на фракцию, таких как протокол с пятью ежедневными процедурами по 4 Гр, описанный Tan-Coleman, курс лучевой терапии можно повторить при возвращении клинических признаков для продления периода благополучия. Использование нестероидного противовоспалительного препарата также может помочь улучшить общее качество жизни.
Ряд отчетов предполагает, что у некоторых собак с рецидивирующими опухолями носа может наступить вторая клиническая ремиссия после повторного облучения. В одном исследовании была оценена отобранная группа из девяти собак, у которых медиана времени до прогрессирования опухоли после первого определенного курса лучевой терапии составила 513 дней. Первый курс облучения 50 Гр 18 фракций. Медиана общей дозы, использованной во втором протоколе, составила 36 Гр 2 фракциях. Общая медиана выживаемости для этой небольшой группы собак составила 927 дней. У всех собак развились один или несколько поздних эффектов, затрагивающих кожу, глаза и носовую полость. Поздние эффекты у семи из девяти собак были умеренными и не влияли на качество жизни. О серьезных поздних эффектах сообщалось у двух собак и у обеих внезапно наступила слепота, что привело к эвтаназии.
Второе исследование сообщает о медиане выживаемости в 453 дня у 37 собак, которые были повторно облучены после протокола лучевой терапии с крупным фракционированием. Дозы для первого курса радиотерапии составила 24 Гр (доза на фракцию 7 Гр), а затем 20 Гр для второго курса (доза на фракцию 8 Гр). Второй курс был начат в среднем через 150 дней после первого.
У всех собак наблюдался клинический ответ после первого курса в течение 114 дней и у 70% наблюдался ответ после второго курса в течение 80 дней. Острая токсичность была в целом умеренной и включала кожу, слизистую оболочку полости рта и глаза, хотя дозы для нормальных тканей не описаны.
Основываясь на этих отчетах, повторное облучение рецидивирующих опухолей носа может привести к улучшению клинических признаков и потенциально увеличить время выживания. В третьем исследовании собак с синоназальной саркомой у восьми собак, подвергшихся повторному облучению, медиана выживаемости была больше (654 дня), чем у тех, кто прошел один курс радиотерапии (356 дней). Необходима дальнейшая работа для уточнения предписаний времени-дозы, чтобы минимизировать поздние эффекты, вызванные радиацией.
Химиотерапия редко используется в качестве единственного метода лечения синоназальных опухолей у собак. Было показано, что лечение только цисплатином приносит пользу некоторым собакам. В небольшой серии из 11 собак была зарегистрирована частота клинического ответа 27%, включая одну полную ремиссию, подтвержденную рентгенологически. У всех собак наблюдалось облегчение клинических признаков, а среднее время выживания составило 5 месяцев.
В другом отчете оценивался протокол комбинированной химиотерапии доксорубицином, карбоплатином и пероральным пироксикамом у восьми собак с прогрессирующими опухолями носа. Наблюдалась частота клинического ответа 75%, включая 4 полных ремиссии, подтвержденных КТ-сканированием. У всех собак наблюдалось разрешение клинических признаков и протокол хорошо переносился. Среднее время выживания у этих восьми собак составило 210 дней (диапазон 150–960 дней).
Тоцераниб (ингибитор тирозинкиназы) был связан с клинической пользой у пяти из семи собак (71%) с карциномой носа, включая один полный ответ опухоли и улучшение клинических признаков. Продолжительность лечения составила 18 недель. Использование тоцераниба в сочетании с лучевой терапией пока не описано. У трех собак с плоскоклеточным раком (SCC), ограниченным лобной пазухой, наблюдались ответы опухоли, включая два полных ответа при применении пироксикама и карбоплатина. У третьей собаки наблюдался выраженный ответ опухоли, когда карбоплатин был заменен на тоцераниб.
Электрохимиотерапия была описана у собак с опухолями носовой полости. Заключается во внутривенной инъекции блеомицина с последующей локальной доставкой электрических импульсов с использованием специального одноигольного электрода для усиления поглощения препарата. Общий уровень ответа у 11 собак, получавших только электрохимиотерапию, составил 90% со средней выживаемостью 16,9 месяцев по сравнению с 5,3 месяцами у 10 собак, получавших хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией карбоплатином. Системные эффекты не сообщались. Адъювантная электрохимиотерапия с использованием местного применения блеомицина в носовой полости описана у одной собаки после хирургического удаления опухоли.
Другие терапевтические подходы к лечению опухолей носа, которые были исследованы, включают протонную терапию, брахитерапию, иммунотерапию, криотерапию и фотодинамическую терапию. Заряженные частицы, такие как протоны, имеют четко определенный диапазон проникновения в ткани и резкое падение дозы, что потенциально может быть использовано для точного нацеливания на опухоль и щадящего отношения к нормальным тканям. Небольшое клиническое исследование с участием девяти собак с опухолями носа, которых лечили протонной терапией, показало реакцию опухоли и время выживания, аналогичные тем, которые сообщались для облучения. Острые эффекты на кожу и глаза были выражены у некоторых собак, и у 50% собак развилась вызванная радиацией катаракта. Из-за ограниченной доступности протонных облучателей эта технология вряд ли будет оптимизирована для использования у собак.
Внутриполостная лучевая терапия с использованием радиоактивных изотопов (брахитерапия) была оценена после хирургического удаления синоназальных опухолей у собак. Потенциальные проблемы, связанные с этим типом облучения, включают распределение дозы и радиационное воздействие на персонал. Вопрос о том, улучшает ли брахитерапия выживаемость по сравнению с традиционной дистанционной лучевой терапией, остается без ответа. Иммунотерапия и криохирургия не улучшили время выживания. В недавнем отчете о клиническом случае описано использование криотерапии под визуальным контролем при лечении быстро рецидивирующей карциномы носа, что привело к долгосрочному контролю над опухолью и выживанию. Авторы предположили, что дальнейшее исследование этой методики может быть оправдано для лечения очаговых остаточных или рецидивирующих опухолей носа. Были опубликованы отчеты, оценивающие фотодинамическую терапию, в том числе в сочетании с хирургическим вмешательством и лучевой терапией; однако результаты слишком предварительные, чтобы делать какие-либо выводы.
Когда все предложенные методы лечения не помогают, контролировать носовое кровотечение (эпистаксис) возможно односторонней или двусторонней перевязкой сонной артерии. Это может облегчить симптомы у собак на срок до 3 месяцев и более без повреждения головного мозга.
Важность прогностических факторов в лечении синоназальных опухолей у собак остается спорной. Негативные предикторы выживаемости, выявленные в различных исследованиях, включают возраст (> 10 лет), носовое кровотечение, продолжительность клинических признаков, продвинутую стадию местной опухоли, метастатическое заболевание, гистологический подтип (карцинома, особенно плоскоклеточный рак или недифференцированный), неспособность добиться разрешения клинических признаков.
Был проведен анализ 94 собак с различными подтипами назальной карциномы или саркомы, получавших лучевую терапию с целью излечения в трех ветеринарных учреждениях. Была продемонстрирована корреляция между клиническим исходом и исходной схемой стадирования опухолей по Адамсу.
На основании этих данных, собаки с вовлечением в процесс решетчатой пластинки, определяемое с помощью КТ-визуализации (стадия 4), имеют наименьшую выживаемость без прогрессирования заболевания и общего времени выживания. У этой подгруппы собак медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,8 месяца, а медиана общего времени выживания - почти 7 месяцев по сравнению с собаками с односторонними опухолями без вовлечения костей (стадия 1), у которых безрецидивная выживаемость и общее время выживания составили 6,5 и 23 месяца, соответственно.
Однако, у собак с заболеванием 4 стадии, получавших трехмерную лучевую терапию IMRT, среднее время выживания составило 305 дней. Эти результаты позволяют предположить, что IMRT, с ее большей гомогенностью дозы в опухоли, может улучшить результаты у собак с заболеванием 4 стадии.
В большинстве исследований синоназальные карциномы и саркомы объединяются из-за схожего биологического поведения и клинического ответа на лучевую терапию. В многоцентровом исследовании 94 собак не было выявлено влияния на клинический исход при сравнении всех карцином со всеми саркомами; однако, когда собаки с анапластической карциномой, недифференцированной карциномой и плоскоклеточным раком (SCC) были сгруппированы вместе, у них была более короткая безрецидивная выживаемость, чем у собак с другими типами опухолей. В недавнем ретроспективном исследовании у собак с синоназальной саркомой, получающих лучевую терапию (n = 86), общее время выживания составило 444 дня (15 месяцев), что соответствует предыдущим исследованиям.
Протоколы лучевой терапии не были стандартизированы, но у собак с саркомой, получавших радикальную лучевую терапию, результаты были более благоприятными по сравнению с теми, кто получал паллиативное лечение (среднее время выживания 523 дня против 305 дней). Кроме того, у собак, получавших лечение ежедневно с понедельника по пятницу, время выживания было выше по сравнению с собаками, получавшими лечение по графику понедельник, среда, пятница. У шести собак с внутриполостной назальной остеосаркомой время выживания было значительно лучше (624 дня), чем у собак с другими мезенхимальными опухолями.
Интересно, что это контрастирует с семью собаками с назальной остеосаркомой, получавшими стереотаксическую лучевую терапию, у которых время выживания было короче, чем у собак с другими типами карцином или сарком (время выживания 3 месяца против 10 месяцев). Эта разница может быть связана со случайностью, различиями в стадии опухоли, ее локализации или подходах к лечению в этих небольших группах собак. Истинный прогноз синоназальной остеосаркомы, леченной лучевой терапией, не ясен.
В многоцентровом исследовании 24 собак с интраназальной лимфомой, получавших различные протоколы лучевой терапии +/- адъювантную химиотерапию, время выживания составило 375 дней для промежуточной/крупноклеточной группы и 823 дня для мелкоклеточной группы. Не было разницы во времени выживания для собак, получавших лучевую терапию и химиотерапию, по сравнению с химиотерапией в качестве монотерапии. У 85-90% собак, получавших лучевую терапию, наблюдалось клиническое улучшение, что позволяет предположить, что это радиочувствительная опухоль и что лучевая терапия может играть роль в ее лечении.
Ангиофиброма - это гистологически доброкачественная, но локально агрессивная сосудистая назофарингеальная опухоль, характеризующаяся пролиферацией кровеносных сосудов, окруженных стромой из соединительной ткани. Факт доброкачественности доказывает, что ни у одной из 13 собак, ретроспективно изученных, не было метастазов. После хирургического удаления у четырех собак было зарегистрировано увеличение продолжительности жизни до 4 лет. У некоторых собак без лечения наблюдалась выживаемость от 1 до 2 лет.
Сообщалось о небольшой серии из четырех собак с интраназальной мастоцитомой, получавших различные химиотерапевтические препараты. Информация об ответе опухоли не была предоставлена. Время выживания варьировалось от 27 до 134 дней.
Основываясь на отчете о трех собаках, получавших лучевую терапию, интраназальная меланома является радиочувствительной опухолью, при этом у двух собак наблюдался полный ответ после лучевой терапии.
В серии случаев с пятью собаками с назальными полипами, получавшими хирургическое лечение или промывание носа, три собаки были живы без рецидива в течение 16–54 месяцев. У двух собак развился рецидив, у одной из которых были назальные признаки, которые контролировались в течение 10 месяцев после окончательной радиотерапии по поводу рецидива полипов.
Основным недостатком многих ветеринарных исследований, касающихся оценки эффективности лечения синоназального рака у собак, является необходимость использования передовых методов визуализации для оценки ответа опухоли на лечение. Ответ опухоли и время до прогрессирования являются наиболее репрезентативными показателями эффективности лечения. Регулярная диагностическая визуализация, в идеале КТ или МРТ, необходима для точного определения этих конечных точек. Из-за высокой стоимости и необходимости анестезии, последующее наблюдение таким образом проводится редко. Анализ возвращения клинических признаков в качестве индикатора рецидива опухоли проблематичен, поскольку аналогичные признаки могут быть результатом ринита, вторичного по отношению к терапии (лучевой терапии и/или хирургии) или остаточной опухоли.
Оценка времени выживания может быть искажена использованием дополнительных методов лечения при подозрении на прогрессирование заболевания и решением об эвтаназии, которое может сильно варьироваться от одного владельца животного к другому. Кроме того, несоответствия в методологии между исследованиями и даже внутри отдельных отчетов, а также отсутствие контролируемых исследований, ограничили обоснованную разработку оптимального подхода к лечению синоназальных опухолей у собак.

Химиотерапия

Данные публикаций говорят о том, что возможно лечение с применением карбоплатина 300 mg/m2, доксорубицина 30 mg/m2, цисплатина, пироксикама, таргетных препаратов.

Применение карбоплатина в сочетании с доксорубицином и пироксикамом при новообразованиях полости носа у собак статья 2004 год
Экспрессия ЦОГ-2 после химиотерапии при переходно-клеточной карциноме носа у собак: отчет о клиническом случае (цисплатин, пироксикам) статья 2013 год
Адъювантная метрономная химиотерапия у собаки с переходной карциномой носа (карбоплатин, циклофосфамид, тоцераниб) статья 2015 год
Применение доксорубицина при карциноме носовой полости у собаки статья 2022 год

Опухоли носовой полости и придаточных пазух у кошек

Общие сведения и клинические признаки

Опухоли носовой полости и придаточных пазух у кошек в более, чем 90% гистологически диагностированных случаев являются злокачественными. Они встречаются у кошек старшей возрастной группы, средний возраст которых, согласно отчетам, составляет от 9 до 10 лет. В целом, эти опухоли локально инвазивны и характеризуются низкой частотой метастазирования на момент постановки диагноза.
Клинические признаки, связанные с синоназальными опухолями у кошек, совпадают с признаками других причин хронических заболеваний носа. К ним относятся выделения из носа, одышка верхних дыхательных путей, чихание, носовое кровотечение, отек морды, выделения из глаз и потеря веса. Хотя каждый из этих признаков может встречаться, как при новообразованиях, так и при рините, в некоторых отчетах определенные признаки чаще ассоциируются с новообразованиями, такие как односторонние выделения или носовое кровотечение, в то время, как в других отчётах характер клинических признаков не позволяет отличить основную причину. Средняя продолжительность клинических признаков до постановки диагноза составляет несколько месяцев и у многих кошек наблюдается временное облегчение клинических признаков при использовании антибиотиков и/или кортикостероидов.

Диагностика

Дифференциальные диагнозы при хронических назальных признаках включают хронический ринит, инфекционный ринит, инородное тело, носовой полип, назофарингеальный стеноз и травму.
Лимфома является наиболее часто диагностируемым типом опухоли в носовой полости и пазухах кошек, затем эпителиальные новообразования (карцинома, аденокарцинома, плоскоклеточный рак), реже встречаются саркомы (фибросаркома, остеосаркома, хондросаркома), мастоцитома, меланома, плазмоцитома, обонятельная нейробластома и доброкачественные образования, такие как назальная гамартома, хондрома и нейрофиброма.
Принципы диагностики аналогичны таковым у собак. Для постановки окончательного диагноза рака в большинстве случаев требуется образец ткани. DeLorenzi и соавт. оценили цитологию мазков-отпечатков, полученных из эндоскопических биопсий новообразований носоглотки у кошек и обнаружили, что цитологические результаты хорошо согласуются с гистопатологией с общей точностью 90%. Однако, разграничение лимфомы и лимфоидной воспалительной болезни было не столь точным, и была рекомендована гистопатологическая верификация.
В другом исследовании были оценены гистопатологические и цитологические особенности назальной лимфомы в 50 случаях. Девяносто один процент случаев был классифицирован, как иммунобластная лимфома в соответствии с рабочей формулировкой Национальных институтов здоровья. В большинстве случаев это были B-клетки (68%), а в 20% случаев - T-клетки, при этом у 12% наблюдалась смешанная популяция B- и T-клеток.
В другом исследовании 39 случаев - 28% были мелкоклеточными, а 87% - B-клеточными. В этом исследовании они также оценивали вирусные антигены FeLV (p27 и gp70) с помощью иммуногистохимии и обнаружили, что 54% образцов были положительными, хотя случаи не были серологически протестированы. Большинство случаев в этой серии не получали терапии, поэтому влияние вирусной нагрузки на исход неизвестно.
Поскольку лимфома составляет высокий процент случаев опухолей носа у кошек, специальные окрашивания могут быть полезны для получения правильного диагноза. В ретроспективном исследовании 232 биопсии опухолей носа у кошек, рассмотренных двумя патологами, расхождение в диагнозе наблюдалось в 15 случаях, 14 из которых первоначально были диагностированы, как карцинома. Иммуногистохимия с эпителиальными и лимфоидными маркерами показала, что первоначальный диагноз был неверным в 67% случаев, что указывает на полезность иммуногистохимии в установлении правильного диагноза при опухолях носа у кошек.
Рентгенограммы носовой полости были описаны, как диагностический инструмент у кошек, как с хроническим ринитом, так и с новообразованиями носа. Хотя ни один рентгенологический признак не является абсолютно специфичным для новообразований, к находкам с наивысшей прогностической ценностью для рака относятся смещение срединных структур, односторонние изменения, такие, как затемнение мягких тканей и потеря детализации носовых раковин, а также признаки костной инвазии.
По мере того, как КТ-сканирование становится распространенным методом визуализации, были опубликованы отчеты о характерных признаках сканирования у кошек с синоназальными заболеваниями любой этиологии. Одна ретроспективная оценка КТ-изображений у 62 кошек с синоназальными заболеваниями показала, что, хотя определенные признаки, такие, как остеолиз околоносовых костей, распространение заболевания в глазницу или мягкие ткани лица, наличие объемного образования и разрушение носовых раковин, могут указывать на КТ-диагноз новообразования, а не ринита.Для подтверждения необходима биопсия носа.
Другое исследование оценивало клинические характеристики и результаты КТ у 43 кошек и обнаружило, что у кошек с новообразованиями значительно чаще наблюдался односторонний лизис верхних и средних носовых раковин, а также дорсальной и латеральной верхней челюсти, лизис сошника и вентральной верхней челюсти, одностороннее образование мягких тканей или жидкости в клиновидном углублении, лобной пазухе или ретробульбарном пространстве. Интересно, что в этой исследуемой популяции лизис решетчатой пластинки не был существенно связан с новообразованиями.
В другом отчете, описывающем результаты КТ у кошек с подтвержденным грибковым ринитом, было обнаружено, что некоторые признаки совпадают с признаками, наблюдаемыми у пациентов с новообразованиями, включая более старший возраст на момент постановки диагноза, образование мягких тканей и остеолиз.
Другое исследование было направлено на определение того, можно ли использовать КТ-характеристики носовых ходов и медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов для дифференциации новообразований от ринита. Были обследованы 34 кошки с ринитом и 22 кошки с новообразованиями. Эти авторы обнаружили, что в дополнение к результатам исследований носовых ходов, обычно упоминаемым в других исследованиях, характеристики медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов, которые были существенно связаны с новообразованиями, включали аномальный хилус медиальных ретрофарингеальных лимфатических узлов, асимметрию высоты и снижение преконтрастной гетерогенности этих лимфоузлов. Хотя данные исследования подтверждают полезность КТ для определения степени заболевания, ни одна группа признаков не заменяет гистологическое исследование для постановки диагноза.
Несмотря на то, что метастатический потенциал кошачьего синоназального рака на момент постановки диагноза низок, любые увеличенные регионарные лимфатические узлы следует цитологически исследовать, чтобы дифференцировать реактивный процесс от метастазирования. В недавнем отчете о 123 случаях кошачьего синоназального рака у 21 кошки была проведена регионарная лимфаденопатия. Ни у одной из них не было цитологических признаков метастазирования. Как и у собак, лучевая терапия остается основным методом локального лечения этого заболевания.

Лечение и прогноз

В одном исследовании 16 кошек с нелимфопролиферативными новообразованиями лечили с использованием определенного курса облучения до общей дозы 48 Гр. Терапия хорошо переносилась и среднее время выживания составило 12 месяцев, при этом 44% и 16% кошек были живы через 1 и 2 года, соответственно. В другом отчете о лучевой терапии при нелимфопролиферативных опухолях говорилось о лечении с использованием режима крупного фракционирования. При этом результаты показали, что протокол хорошо переносился со среднем временем выживания почти 13 месяцев.
В отчете о 65 кошках, получавших паллиативную гипофракционированную лучевую терапию, определялись острые и поздние побочные эффекты. Было 29 случаев лимфомы высокой степени злокачественности, а остальные (n = 36) представляли собой различные карциномы. Пациенты получали лучевую терапию еженедельно (6–8 Гр) при средней общей дозе 32 Гр. Многие пациенты также получали химиотерапию. Острые осложнения возникали в 58% случаев, но были приемлемыми. Поздние эффекты, как правило, глазные, возникали в 20% случаев. Среднее время выживания у всех 65 кошек составило 432 дня. Не было существенной разницы во времени выживания между кошками с лимфомой и кошками с другими типами опухолей.
Недавние отчеты о лечении лимфомы носа и носоглотки у кошек с помощью лучевой терапии и/или химиотерапии указывают на возможность долгосрочной выживаемости. Хотя протоколы лечения в разных отчетах различаются, в целом общая частота ответа на лечение лимфомы носа у кошек высока и составляет от 70% до 90%. Включение лучевой терапии, по-видимому, улучшает общую выживаемость, при этом среднее время выживания при комбинированной терапии варьируется от 174 до 955 дней. Интересно, что системная прогрессия заболевания в неносовых областях также отмечается в 13–16% случаев, что указывает на то, что комбинация лучевой терапии и химиотерапии может быть оправдана у некоторых пациентов. Однако, сроки такого лечения (одновременное или последовательное) еще предстоит определить, как и то, какие пациенты подвержены наибольшему риску локальной неудачи.
В попытке предсказать, какие случаи лимфомы носа у кошек лучше отреагируют на лучевую терапию, было проведено исследование, оценивающее биопсии, взятые до начала лечения, у 30 кошек, с изучением индекса апоптоза и показателей Ki-67. Случаи с высокими показателями пролиферации значительно чаще реагировали на лучевую терапию и имели более длительную выживаемость по сравнению со случаями с низкими показателями. Кроме того, улучшенное планирование лучевой терапии наряду с оптимизированными графиками и дозами может в конечном итоге улучшить показатели локального контроля и снизить риск системной прогрессии без добавления химиотерапии.
Опубликованные отчеты о лечении опухолей носа у кошек с помощью стереотаксической лучевой терапии или более целенаправленных планов лечения отсутствуют.

Рак гортани и трахеи

Заболеваемость и факторы риска

Первичные опухоли гортани и трахеи редко встречаются у домашних животных. Опухоли гортани составляют 0,02% всех образцов, взятых при биопсии и вскрытии у собак. Обзор литературы выявил менее 30 собак с опухолями, поражающими конкретно хрящевой компонент гортани и трахеи. В исследовании 2546 застрахованных животных в Великобритании за 12-месячный период не было зарегистрировано случаев новообразований гортани или трахеи.
Собаки с новообразованиями трахеи часто моложе 2 лет (доброкачественные дисплазии хряща) или старше 10 лет (злокачественные опухоли). Восприимчивы собаки всех размеров, как самцы, так и самки. Арктические породы, такие как аляскинский маламут или сибирский хаски, составляют 27% случаев опухолей гортани и трахеи у собак.
Кошки с новообразованиями гортани или трахеи, как правило, старше, средний возраст составляет 12 лет. Были обнаружены значительные корреляции между сиамскими и домашними длинношерстными кошками и лимфомой, а также между домашними длинношерстными кошками и аденокарциномой.

Патогенез и естественное поведение

Гортань — это мышечно-хрящевой орган, внутренняя поверхность которого выстлана многослойным плоским слизистым эпителием. Почти половину его длины занимает ростральный надгортанный хрящ. Трахея тянется от гортани до ее бифуркации в области хрящевого гребня, расположенного чуть краниальнее основания сердца. Она состоит примерно из 35 гиалиновых хрящей С-образной формы, с трахеальной мышцей, идущей по дорсальной стороне. Кольца соединены узкими фиброзно-эластичными кольцевыми связками. Просвет выстлан эпителием.
Доброкачественные поражения гортани встречаются редко; рабдомиома и онкоцитома составляют большинство этих опухолей. В настоящее время существует некоторая неопределенность относительно того, являются ли рабдомиома (из поперечно-полосатой мускулатуры) и онкоцитома (эпителиального происхождения) фактически вариантами одной и той же опухоли в гортани собак. Другие доброкачественные заболевания включают хондрому, миксохондрому, врожденные кисты у молодых собак, а также лимфоплазмоцитарные и эозинофильные образования.
В гортани собак были зарегистрированы рабдомиосаркома, плоскоклеточный рак (SCC), аденокарцинома, остеосаркома (OSA), хондросаркома (CSA), фибросаркома, мастоцитома (MCT), солитарная экстрамедуллярная плазмоцитома и гранулярно-клеточная опухоль.
Молодые собаки, часто в возрасте 3-4 месяцев, с активными участками остеохондральной оссификации, подвержены более высокому риску развития доброкачественных трахеальных хондром, остеохондром и остеохондральной дисплазии. Эти доброкачественные опухоли растут во время развития и прекращают расти по достижении скелетной зрелости. Лейомиома редко регистрировалась у собак. Злокачественные новообразования трахеи чаще располагаются на вентральной стенке. Аденокарцинома, мастоцитомы, экстрамедуллярная плазмоцитома, остеосаркома, хондросаркома и лимфома были зарегистрированы в трахее собак.
Опухоли гортани у кошек включают плоскоклеточный рак (SCC), лимфому, аденокарциному и плохо дифференцированные круглоклеточные опухоли. Также сообщалось о доброкачественных образованиях гортани, таких как лимфоплазмоцитарное воспаление, лимфоидная гиперплазия и полипоидный ларингит.
Первичные образования трахеи у кошек включают лимфому, плоскоклеточный рак, гистиоцитарную саркому, нейроэндокринную карциному и аденокарциному. Также сообщалось о лимфоплазмоцитарном воспалении, лимфоидной гиперплазии и эпителиальном полипе.
Трахея может быть вторично поражена соседними опухолями, такими как карциномы щитовидной железы или просвет может быть сужен внешним сдавлением лимфоматозными узлами.
Отдаленные метастазы от первичных опухолей гортани и трахеи встречаются очень редко.

Анамнез и клинические признаки

Симптомы могут быть неясными и включать одышку, стридор, изменение голоса, непереносимость физических нагрузок, кашель, позывы к рвоте, дисфагию, потерю веса, хрипы и анорексию. У некоторых пациентов может наблюдаться острый респираторный дистресс, в том числе дыхание с открытым ртом у кошек. Клинические данные могут быть ничем не примечательными, хотя иногда у пациентов с экстратрахеальной компрессией может быть пальпируемое образование на шее.

Диагностические методы и обследование

Гематологические и биохимические анализы, вероятно, будут без особенностей или покажут неспецифические изменения.
Рентгенограммы шеи и грудной клетки могут выявить одиночное объемное образование мягких тканей или стеноз просвета, используя естественный отрицательный контраст дыхательных путей. Минерализация опухолей возможна для остеохондром у собак. У кошек с новообразованиями гортани и трахеи рентгенологические отклонения наблюдаются в 88% случаев. Внутрипросветные трахеальные массы могут быть обнаружены с помощью ультразвукового исследования. МРТ также использовалась для выявления неопластического поражения слизистой или подслизистой оболочки. КТ позволит точно локализовать массу в просвете и определить, пересекла ли она стенку, чтобы повлиять на окружающие ткани.
Прямой доступ к гортани позволяет легко брать тонкоигольные аспираты или щипковые биопсии под легкой анестезией. Однако поверхностные биопсии могут дать ложный диагноз воспалительного заболевания, а нормальный плоский эпителий при воспалении может иметь многие цитологические признаки злокачественности. Жесткие или гибкие эндоскопы позволяют непосредственно визуализировать опухоль в трахеи и эндоскопические мазки с этих масс часто дают достаточно материала для цитологической диагностики и немедленного лечения. В качестве альтернативы через порт инструмента можно получить крошечные щипковые биопсии для гистопатологического исследования. Следует соблюдать осторожность при использовании эндоскопов большего диаметра, так как экстубацию необходимо проводить у пациентов, которые уже могут страдать от дыхательной недостаточности.

Эксцизионная биопсия (краевое иссечение, либо резекция и анастомоз) может быть выполнена для получения диагноза, если предыдущие попытки диагностики оказались безуспешными.

Опухоли легких

Заболеваемость и факторы риска

Рак легких является основной причиной смертности от рака у людей во всем мире, однако первичный рак легких относительно редко встречается у домашних собак и кошек. Заболеваемость первичным раком легких у собак и кошек, представленных на вскрытие, составляет менее 1%. У собак показатели заболеваемости варьируются от 4,2 на 10 000 собак в год в Соединенных Штатах до 15 на 100 000 собак в год в Соединенном Королевстве. В отличие от этого, заболеваемость новообразованиями легких составила 8,8% в закрытой колонии биглей с высокой частотой опухолей легких у собак, умерших после средней продолжительности жизни в 13,6 лет.
Средний возраст собак с диагнозом первичных опухолей легких составляет примерно 11 лет, за исключением анапластических карцином, которые возникают в среднем в возрасте 7,5 лет. Боксеры, доберманы, австралийские овчарки, ирландские сеттеры и бернские зенненхунды, возможно, представлены в выборке чаще, чем другие породы. Средний возраст кошек с опухолями легких составляет от 12 до 13 лет. Сообщалось, что персидские кошки также представлены в выборке чаще.
У людей риск развития первичного рака легких тесно связан с воздействием табачного дыма в окружающей среде, но у собак и кошек не было выявлено каких-либо определенных факторов риска. Проживание в городе и воздействие вторичного табачного дыма были названы в качестве потенциальных причин рака легких у собак. Повышенный риск рака легких был обнаружен у собак с регулярным вдыханием угольной пыли (антракоз). Антракоз был связан с высокой экспрессией EGFR в первичных опухолях легких у собак. Цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа также выявил антракоз у собак, подвергшихся воздействию пассивного табачного дыма по сравнению с собаками без истории воздействия. В экспериментальных условиях у лабораторных собак, обученных «курить сигареты» через трахеостому (в присутствии или отсутствии воздействия асбеста), рак легких развивался чаще, чем у контрольных собак. Экспериментально вызванное воздействие радиации, такой как плутоний, также значительно увеличивает возникновение рака легких при вдыхании в виде аэрозоля у исследовательских собак.

Патогенез и естественное поведение

Опухоли легких могут возникать из любой ткани легкого, но чаще всего они происходят из эпителия дыхательных путей или альвеолярной паренхимы. Опухоли, происходящие из эпителия крупных дыхательных путей, обычно располагаются в области ворот легкого, в то время как опухоли, происходящие из паренхимы, как правило, располагаются на периферии. Однако, в самых последних рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по классификации легочных новообразований, опухоли легких у домашних животных в основном классифицируются по гистологической картине, а не по месту происхождения.
Приблизительно 85% первичных эпителиальных опухолей легких у собак имеют бронхоальвеолярное происхождение, в то время как аденокарцинома, аденосквамозная карцинома и плоскоклеточный рак (SCC) в совокупности составляют оставшиеся 13-15% первичных эпителиальных опухолей легких. Первичная легочная гистиоцитарная саркома (HS) также может представлять значительный процент диагностируемых опухолей легких, особенно у предрасположенных пород, таких как миниатюрные шнауцеры. Аденокарцинома составляет 60-70% опухолей легких у кошек, в то время как бронхоальвеолярная карцинома, плоскоклеточный рак и аденосквамозная карцинома встречаются реже. Мелкоклеточный рак составляет примерно 25% легочных новообразований у человека, но редко встречается у собак или кошек.
Опухоли легких могут распространяться путем местного прорастания или гематогенным и лимфатическим путями, что приводит к локальному распространению в другие области легкого или лимфатические узлы или к отдаленным метастазам. Считается, что внутрилегочные метастазы возникают через сосудистую и лимфатическую инвазию или внутрипросветное обсеменение. В одном исследовании местная сосудистая или лимфатическая инвазия присутствовала в 71% злокачественных опухолей легких у собак, а у 23% были отдаленные метастазы за пределами трахеобронхиальных лимфатических узлов. Плоскоклеточный рак и анапластические карциномы имеют показатели метастазирования, превышающие 50% и 90% соответственно и с большей вероятностью метастазируют, чем аденокарцинома или бронхоальвеолярная карцинома.
Метастазирование часто встречается у кошек, при этом зарегистрированный показатель метастазирования составляет 76%. Метастазы в кости или нервную систему не являются редкостью у собак или кошек. Метастазы в пальцы, также известные как акрометастазы или синдром "легкое-палец", являются распространенным и хорошо описанным клиническим феноменом у кошек.

Клинические признаки и результаты физикального осмотра

У собак и кошек первичная опухоль легких часто диагностируется случайно во время планового гериатрического обследования. До 30% случаев первичных опухолей легких диагностируются при отсутствии клинических признаков. Наиболее распространенным клиническим признаком, отмечаемым у собак с новообразованиями легких, является кашель, который наблюдается у 52–93% собак. Другие клинические признаки включают одышку (6–24%), вялость (12–18%), гипорексию (13%), потерю веса (7–12%), кровохарканье (3–9%) и хромоту, вероятно, вторичную по отношению к гипертрофической остеопатии (4%).
Клинические признаки у кошек схожи с таковыми у собак; однако частота этих признаков варьируется и могут отмечаться также желудочно-кишечные признаки. Как и у собак, признаки, относящиеся к дыхательным путям, распространены: одышка (20–65%), кашель (29–53%), тахипноэ (9–14%) и кровохарканье (10%) отмечаются регулярно. Недавнее исследование показало, что у 5 из 35 кошек со спонтанным пневмотораксом были внутригрудные новообразования и, по крайней мере, у трех из этих кошек была первичная карцинома легких. Неспецифические признаки, такие как вялость и гипорексия, могут наблюдаться у 14–43% и 19–71% кошек, соответственно. Рвота и диарея наблюдаются примерно у 19% кошек с первичной неоплазией легких.
При физикальном осмотре клинические признаки, соответствующие неоплазии легких, часто не наблюдаются. У собак с обширным поражением легких можно услышать усиленные бронховезикулярные шумы. Поскольку во многих случаях может возникать плевральный выпот, также можно отметить приглушенные легочные и сердечные тоны. Метастазирование в нервную систему было зарегистрировано в нескольких случаях первичных опухолей легких. Неврологические отклонения можно диагностировать при физикальном осмотре.
Хромота может быть связанна с первичной неоплазией легких по разным причинам. Гипертрофическая остеопатия — это паранеопластический синдром, обычно связанный с первичными и метастатическими опухолями легких, хотя другие злокачественные и незлокачественные заболевания также приводили к гипертрофической остеопатии. Заболевание характеризуется образованием новой кости в периостальной области на участке, удаленном от первичной опухоли. У собак с гипертрофической остеопатией обычно обычно проявляются различные симптомы, такие как отёки лап, хромота, проблемы с глазами и общая слабость. Интересным результатом недавнего исследования, посвященного гипертрофической остеопатии, стало то, что глазные признаки наблюдались у 23 из 30 собак. Точная связь между гипертрофической остеопатией и признаками поражения глаз не могла быть определена ретроспективно в этой когорте, но важно оценивать это у собак с остеопатией. Хромота может улучшиться после удаления опухоли легкого.
В ветеринарной литературе можно найти несколько сообщений о кошках с сопутствующей неоплазией легких и метастазами в пальцы; это явление было отмечено, как при аденокарциноме легких, так и при плоскоклеточном раке (ПКР). У кошек от природы значительный кровоток к пальцам, что позволяет им терять тепло и было высказано предположение, что этот кровоток и способность опухолей легких метастазировать гематогенным путем могут работать вместе, чтобы создать этот уникальный метастатический паттерн; однако, вероятно, задействованы и другие факторы, способствующие благоприятному метастатическому микроокружению. Из 36 кошек с метастатической бронхогенной карциномой в пальцы в одном исследовании все обратились по поводу хромоты и ни у одной не было респираторных признаков. Авторы этого исследования пришли к выводу, что торакотомия с лобэктомией легкого и ампутация пальцев не должны рекомендоваться, поскольку нереспираторное заболевание часто прогрессировало, а метастатические поражения в других пальцах приводили к продолжающейся хромоте. Средняя продолжительность жизни кошек, перенесших ампутацию пальцев, составляла всего 67 дней.

Диагностика

Результаты клинических лабораторных исследований

Общий анализ крови и биохимический анализ сыворотки крови вряд ли укажут на наличие новообразования в легких. Однако, эти диагностические процедуры необходимы для предоперационной и общей оценки состояния пациента, проходящего лечение по поводу новообразования в легких. В одном исследовании нейтрофилия была отмечена у 50% собак с гипертрофической остеопатией.
Наличие плеврального выпота при постановке диагноза встречается реже у собак, чем у кошек. При обнаружении плеврального выпота следует взять образец путем торакоцентеза. Плевральная жидкость, как правило, представляет собой прозрачный или кровянистый модифицированный транссудат. У 14–30% кошек с первичными опухолями легких наблюдается сопутствующий плевральный выпот. В одном исследовании 13 из 26 кошек подверглись торакоцентезу для получения жидкости для анализа; жидкость была диагностической для первичной опухоли легких у 12 из этих кошек. Однако, в отдельном исследовании анализ жидкости был диагностическим для злокачественного новообразования только у одной из восьми кошек. У одной из трех собак с плевральным выпотом в одном исследовании был диагностирован рак на основании оценки жидкости, полученной путем торакоцентеза.
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и транстрахеальные промывания рекомендованы в качестве метода диагностики новообразований легких. В серии исследований собак, которым проводился БАЛ для диагностики заболеваний дыхательных путей, у 14 собак были выявлены карциномы. Из этих 14 случаев БАЛ был окончательным, поддерживающим или бесполезным у восьми, четырех и двух собак соответственно. Транстрахеальные промывания были менее успешными; ни один из промывов не выявил неопластических клеток у шести собак в одном исследовании с подтвержденным первичным новообразованием легких.

Рентгенограмма грудной клетки

Большинство опухолей легких диагностируются на рентгенограммах грудной клетки. При оценке 277 собак из двух крупных серий случаев 83% опухолей легких были видны на рентгенограммах грудной клетки. Рентгенологические признаки одиночных или множественных образований в легких присутствуют у 67–91% кошек с первичными опухолями легких.
В нескольких исследованиях оценивались локализация и количество опухолей в легких. В двух исследованиях одиночные и множественные образования были обнаружены у 54–87% и 13–37% собак, соответственно. Не было сообщений о предпочтительной стороне поражения. У собак поражение левой и правой долей легкого наблюдалось в 24-50% и 50-76% случаев, соответственно. В другом исследовании клинические признаки не проявлялись до тех пор, пока опухоль легкого не достигала размера не менее 3 см.
В исследовании 86 кошек с первичной неоплазией легких локализация была определена рентгенологически во всех случаях. У 26 кошек опухоли располагались слева, у 27 - справа, а у 33 - с обеих сторон. У 45 кошек опухоли были обнаружены в одной доле легкого, причем правая и левая каудальные доли легкого поражались чаще (34), чем правая и левая краниальные (9) или правая средняя доли легкого (2). В одном исследовании у 19 кошек была поражена одна доля легкого, а у двух кошек было несколько очагов. Из 17 кошек в отдельном исследовании все единичные поражения были левосторонними; однако у 10 из этих кошек было несколько поражений (как справа, так и слева).
Рентгенологическая картина первичной неоплазии легких у собак и кошек описывается по-разному. В исследовании, оценивающем 41 кошку с первичными опухолями легких, были описаны три рентгенологических паттерна: очаговый (узелки или массы), локализованный (долевые или сегментарные консолидации, затрагивающие одну или несколько долей) и диффузный (поражающий большую часть обоих легких). В очаговой группе у 65% наблюдались одиночные массы, а у 35% - множественные массы. Недавно в исследовании на собаках была предпринята попытка использовать рентгенологические признаки для отличия типов опухолей и сравнения аденокарциномы легких, бронхоальвеолярной карциномы и гемангиосаркомы (ГС). В этом исследовании гемангиоарком было значительно больше, чем карцином и они чаще встречались в правой средней (43%) и левой краниальной (38%) долях легкого. Кроме того, у 57% собак с гемангиосаркомой наблюдались внутренние воздушные бронхограммы. Аденокарциномы чаще диагностировались в левой каудальной доле легкого (29%). В другом исследовании отмечалось, что у 19 из 29 собак с гемангиосаркомой легких масса располагалась в правой средней доле легкого. Это значительно чаще, чем в других локализациях.

УЗИ грудной полости

Ультразвуковое исследование грудной клетки может использоваться для оценки новообразований легких или для получения образца ткани посредством тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) или биопсии до начала лечения. Ультразвуковая картина новообразований легких была описана в нескольких исследованиях. Легочные массы могут быть гипоэхогенными или демонстрировать переменную эхогенность и, как правило, считается, что опухоли характеризуются отсутствием различимых бронхов и нормальных разветвляющихся сосудов.

Компьютерная томография грудной клетки

КТ грудной клетки становится все более популярной для предоперационной оценки пациентов с новообразованиями легких. Были описаны КТ-признаки первичных опухолей легких у собак и кошек. В большинстве случаев у собак при КТ были отмечены некоторые характеристики солитарных опухолей легких: 17 из 18 имели четкие границы, 16 из 19 располагались в краниальной или каудальной доле, а 14 из 18 находились в центре или на периферии доли. Внутренняя минерализация была редкой находкой и была диагностирована только в 3 из 19 случаев. В одном исследовании на КТ было отмечено наличие опухоли и определен ее тип, но внутрилегочные метастазы, обнаруженные с помощью КТ, были распространены и наблюдались у 53% кошек.
Было показано, что КТ грудной клетки более точна, чем рентгенография грудной клетки при оценке метастазов в трахеобронхиальные лимфатические узлы. У 14 собак с первичными опухолями легких точность КТ в определении метастазов в трахеобронхиальные лимфатические узлы составила 93% по сравнению с 57% для рентгенографии грудной клетки. Кроме того, у пяти собак, у которых по результатам рентгенографии грудной клетки не было обнаружено метастазов в легких, метастазы в легких были обнаружены с помощью КТ. В отдельном исследовании, оценивающем КТ-характеристики метастазов в трахеобронхиальные лимфатические узлы, у 16 из 18 собак были диагностированы первичные опухоли легких, и эти собаки были сравнены с 10 здоровыми собаками. Метастатическое поражение лимфатических узлов было значительно более вероятным, когда в качестве пороговых значений использовались максимальный поперечный диаметр лимфатического узла 12 мм или отношение лимфатического узла к телу грудной клетки 1,05. Кроме того, гетерогенные и/или кольцевидные паттерны контрастного усиления лимфатических узлов были значительно связаны с метастатическим поражением.
В исследовании, оценивающем выявление метастатического поражения легких у 18 собак (у двух из которых была бронхоальвеолярная карцинома) с помощью рентгенографии грудной клетки и КТ, только 9% легочных узелков, обнаруженных с помощью КТ, были отмечены на рентгенограммах грудной клетки. КТ позволила обнаружить легочные узелки размером до 1 мм, тогда как наименьшие поражения, обнаруженные с помощью рентгенографии грудной клетки, составляли от 7 до 9 мм. В целом, КТ была значительно более чувствительной, чем рентгенография грудной клетки в выявлении легочных узелков. В отдельном исследовании КТ позволила обнаружить большее количество узелков по сравнению с компьютерной и пленочной рентгенографией. Кроме того, КТ лучше выявляла более мелкие узелки и была связана с большей диагностической уверенностью, точностью.

Другие методы визуализации

Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) не распространено у ветеринарных пациентов, но доступны некоторые предварительные данные о её применении. В одном отчете 18-фтордезоксиглюкоза (18ФДГ) была введена в качестве радиоактивного индикатора для оценки состояния собаки с узелками в легких. Повышенное поглощение 18ФДГ было отмечено в четырех узелках, которые при вскрытии были идентифицированы, как аденокарцинома легких.
Недавно была проведена оценка визуализации в ближнем инфракрасном (NIR) диапазоне у восьми собак с первичными опухолями легких. В этом исследовании были визуализированы, как опухоли легких, так и нормальная легочная ткань. In situ опухоль легко определялась с помощью NIR-визуализации. Дополнительным открытием было то, что NIR-визуализация смогла точно отличить нормальную легочную паренхиму от неопластической ткани, но не смогла отличить перитуморальное воспаление от неопластической ткани. Интраоперационное использование NIR-визуализации может лучше облегчить резекцию опухоли.

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ)

ТИАБ легочного образования может быть выполнена перед лобэктомией легкого для попытки получения цитологического диагноза. ТИАБ часто проводится под контролем УЗИ или КТ; однако, сообщалось и о "слепых" аспирациях. Обычно требуется седация для предотвращения ятрогенной травмы во время процедуры аспирации. У собак предоперационная ТИАБ с цитологическим исследованием приводила к постановке диагноза в 38-90% случаев. Сообщается, что диагностика первичных новообразований легких у кошек с помощью ТИАБ и цитологии более эффективна, позволяя диагностировать 80-100% случаев.

Биопсия, взятая до начала лечения

Биопсия, взятая до начала лечения, может быть рассмотрена, если требуется гистологическая степень или степень дифференцировки, прежде чем владелец будет готов рассмотреть возможность лобэктомии легкого или есть подозрение, что новообразование легкого не является первичной опухолью (т.е. метастатическим или системным новообразованием, таким как лимфома). Однако, если конечной целью является удаление опухоли легкого с помощью лобэктомии легкого, то биопсия, взятая до начала лечения, не является необходимой, поскольку результат биопсии не изменит хирургическую рекомендацию или готовность владельца к лечению.
Описано несколько методов проведения биопсии, взятой до начала лечения, включая использование биопсийной иглы, бронхоскопическую биопсию, разрез «замочной скважины» с применением скоб и торакоскопию.
Для проведения биопсии иглой, взятой до начала лечения, требуется седация или анестезия. Для целенаправленного взятия биопсии и снижения риска ятрогенной травмы рекомендуется использование ультразвукового или КТ-контроля. В исследовании собак и кошек, которым проводилась КТ-контролируемая биопсия внутригрудных поражений (включая опухоли легких), диагностическая точность составила 92%, а чувствительность для диагностики новообразований - 80%. Сообщалось о частоте процедурных осложнений 43%, при этом наиболее распространенными осложнениями были легочное кровотечение (30%) и пневмоторакс (27%).
Бронхоскопическая биопсия проводилась у собак и кошек с новообразованиями легких с переменным успехом. Бронхоскопические признаки у пациентов с первичными новообразованиями легких включают сужение бронхов, эрозии слизистой оболочки, отек и гиперемию слизистой оболочки. В одной серии из семи кошек у пяти кошек был успешно поставлен диагноз с помощью эндоскопической бронхиальной щеточной биопсии.
Метод биопсии легкого "замочная скважина" был описан для неопухолевых заболеваний легких. Для этого метода биопсия легкого берется посредством торакотомии (3–7 см) с помощью хирургического степлера, наложенного на долю легкого для герметизации сосудов и мелких дыхательных путей.
Торакоскопия - это минимально инвазивный хирургический вариант для получения биопсии, взятой до начала лечения. В исследовании, описывающем использование торакоскопии для определения причины плеврального выпота у 18 кошек и собак, были взяты биопсии нескольких подозрительных внутригрудных образований. В восьми случаях причиной плеврального выпота оказалась неоплазия, хотя количество первичных опухолей легких, приведших к плевральному выпоту, осталось неизвестным. Торакоскопия предоставила возможность, как взять биопсию легочных образований, так и исследовать грудную полость.
Дифференциация плохо дифференцированных первичных опухолей легких от метастатических поражений иногда может представлять диагностическую сложность, особенно при оценке цитологии. Иммуногистохимия или, возможно, иммуноцитохимия с использованием антител, направленных против фактора транскрипции щитовидной железы-1, цитокератина, виментина или других, может быть полезна для дифференциации первичных опухолей легких от метастатических заболеваний. Антитела против CD18 и CD204 также могут быть полезны для дифференциации легочных опухолей гистиоцитарного происхождения.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство является предпочтительным методом лечения собак и кошек с первичными опухолями легких. Хирургический подход к лечению опухоли легкого зависит от локализации опухоли, но существуют определенные общие критерии. При односторонних опухолях предпочтительна латеральная торакотомия, но также может быть использован срединный стернотомический доступ. Торакоскопическая лобэктомия легкого возможна, если образование расположено периферически и в подходящем месте; однако эта операция требует серьезой подготовки в области малоинвазивных процедур. Если узлы в нескольких долях обнаружены билатерально и цель состоит в удалении всех видимых признаков заболевания, то следует выполнить срединную стернотомию.
Описаны как частичные, так и полные лобэктомии легкого и выбранная техника основана на локализации опухоли. В целом, следует выполнять полную лобэктомию легкого; однако частичная лобэктомия легкого может быть вариантом для небольших опухолей, расположенных периферически на доле легкого или для пульмонэктомии при метастазах. Вместе с опухолью следует удалять и дополнительно нормальную ткань, чтобы увеличить вероятность получения широкого края резекции.
Частичные и полные лобэктомии легкого обычно выполняются либо методом наложения швов, либо с использованием хирургического степлера. При выполнении частичной лобэктомии легкого методом наложения швов область, подлежащая удалению, обозначается путем наложения раздавливающих щипцов проксимальнее очага поражения. Затем проксимальнее зажимов можно наложить непрерывный перекрывающий шов. Легочная артерия и вена перевязываются по отдельности, а бронхи ушиваются для предотвращения утечки воздуха.
В нескольких исследованиях оценивалось использование сшивающих аппаратов для лобэктомии легкого. В исследовании 37 собак и кошек, перенесших резекцию легочных поражений (67% из которых были неопластическими) с помощью хирургических степлеров, осложнения были минимальными, и эта техника была признана безопасной, быстрой и эффективной. Использование хирургических степлеров считается предпочтительным методом для частичной и полной лобэктомии легкого.
В двух недавних исследованиях оценивались результаты после пневмонэктомии, которая определяется, как удаление всего левого или правого легкого. В общей сложности 33 собакам и 17 кошкам была выполнена пневмонэктомия и у 18 собак и 4 кошек был диагностирован рак легких. Периоперационные показатели смертности были низкими: в одном исследовании 94% собак и 86% кошек выжили до выписки. После пневмонэктомии парциальное давление кислорода было значительно выше, а альвеолярно-артериальный градиент значительно ниже, чем у собак, которым была проведена лобэктомия одного легкого.
Торакоскопия может использоваться для исследования грудной полости, получения биопсий и выполнения торакоскопической или торакоскопически-ассистированной лобэктомии легкого. В самом крупном на сегодняшний день исследовании 22 собаки средних и крупных пород перенесли видеоассистированную торакоскопическую операцию (ВАТС) по лобэктомии первичных опухолей легких и эта группа была сравнена с группой собак, которым была проведена лобэктомия легкого посредством открытой торакотомии. В этом исследовании для лобэктомии легкого использовался эндоскопический степлер с использованием трех- или четырехпортовой техники. Краткосрочные осложнения были схожими между двумя подходами и все пациенты ВАТС выжили до выписки. Время операции для ВАТС было значительно больше, чем для открытой торакотомии (120 против 95 минут, соответственно).
Во втором исследовании, в котором участвовали девять собак с первичной или метастатической неоплазией легких, была выполнена торакоскопическая лобэктомия легкого. Успешно проведено на пяти собаках. В данном исследовании хорошими кандидатами на торакоскопическое удаление считались собаки с небольшими образованиями, расположенными далеко от ворот легкого. Каудальная лобэктомия легкого была проще, чем краниальная лобэктомия легкого, однако обе были успешно выполнены. Показатели конверсии для торакоскопической лобэктомии легкого составляют от 9% до 23%. Конверсия чаще всего выполняется из-за плохой визуализации. В случаях торакоскопической лобэктомии легкого следует рассмотреть возможность однолегочной вентиляции для улучшения визуализации.
Биопсия трахеобронхиальных лимфатических узлов рекомендуется у собак и кошек в качестве инструмента стадирования, поскольку метастатическое поражение лимфатических узлов существенно влияет на прогноз. Лимфатические узлы расположены дорсально вдоль трахеи и бронхов и поэтому доступ к ним может быть лучше через боковую торакотомию по сравнению со срединной стернотомией.
Торакоскопическая биопсия лимфатических узлов регулярно проводится у пациентов с раком легких. В этом отчете у семи из восьми собак успешно проведено удаление трахеобронхиальных лимфатических узлов. Осложнения были незначительными, хотя необходимы дальнейшие исследования для определения использования этого метода у клинических пациентов.

Химиотерапия

Протоколы химиотерапии на основе цисплатина считаются стандартом лечения рака легких у людей, как в адъювантном, так и в паллиативном режиме. Относительно мало известно об эффективности химиотерапии при опухолях легких у домашних животных; однако химиотерапия в основном не приносила результатов при явном заболевании. Ранние клинические испытания, оценивающие безопасность и эффективность доксорубицина у собак с раком, включали одну собаку с папиллярной аденокарциномой легких и у этой собаки наблюдалось прогрессирование заболевания. Никаких ответов не наблюдалось у трех собак с аденокарциномой легких, получавших митоксантрон. Минимальные ответы были зарегистрированы у двух собак, получавших виндезин, в то время как у двух собак, получавших комбинацию виндезина и цисплатина, наблюдалось снижение измеримого заболевания более, чем на 50%. Лечение винорельбином привело к частичным ответам у двух из семи собак с измеримой бронхоальвеолярной карциномой. Три собаки с заболеванием получали адъювантный винорельбин, и эти собаки имели время выживания (ВВ) 113, 169 и более 730 дней, соответственно.
Фармакокинетические исследования на людях показали, что лечение винорельбином приводит к высокой концентрации в легких по сравнению с плазмой, что в 3,4 и 13,8 раза выше, чем концентрации виндезина и винкристина в легких, соответственно. Основываясь на наблюдаемых частичных ответах у собак и фармакокинетических данных у людей, лечение винорельбином или цисплатином представляется наиболее перспективным для собак с первичной карциномой легких. CCNU (ломустин) рекомендуется для собак с локализованным легочным гистиоцитозом.
Описано введение аэрозольной химиотерапии или цитокинов и оно, по-видимому, хорошо переносится собаками с первичной или метастатической неоплазией легких. Полные и частичные ответы были описаны у собак, получавших ингаляционную терапию метастатических опухолей, в то время, как стабильное или прогрессирующее заболевание было зарегистрировано у собак с первичными опухолями легких.
Было показано, что лечение моноклональными антителами или низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), направленными против путей клеточной сигнализации, полезно для отдельных подгрупп пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). Такие таргетные методы лечения еще не были тщательно изучены у собак с раком.
В исследовании I фазы монотерапия препаратом Тоцераниб привела к стабилизации заболевания более, чем на 10 недель у одной собаки с первичной карциномой легкого. Необходимы дальнейшие исследования для определения клинической эффективности ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) в лечении кошек и собак с первичными опухолями легких.
Злокачественные плевральные выпоты могут реагировать на системную химиотерапию, внутриплевральную химиотерапию или комбинацию обоих методов. Цисплатин, карбоплатин и митоксантрон успешно использовались для этой цели, приводя к временному облегчению клинических признаков. Склерозирующие агенты, такие как тальк или тетрациклины, также использовались в паллиативных целях.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в медицине чаще всего применяется при местно-распространенных опухолях. Такие технологии, как лучевая терапия с модулированной интенсивностью, стереотаксическая лучевая терапия или Tomo терапия, теперь могут использоваться для более точной доставки излучения, сохраняя при этом незатронутые ткани, особенно при использовании в сочетании с дыхательной синхронизацией или техниками задержки дыхания. Использование таких методов лечения у ветеринарных пациентов становится все более доступным, но еще не было систематически исследовано у собак и кошек с опухолями легких.

Интервенционная терапия

Интервенционные онкологические методы лечения первичных новообразований легких не описаны в ветеринарной литературе, однако в медицине человека существует несколько вариантов лечения новообразований легких. Как правило, эти варианты предназначены для случаев метастатического поражения легких, нерезектабельных опухолей легких или пациентов, которым хирургическое вмешательство противопоказано из-за сопутствующих заболеваний. Исследования в этой области на ветеринарных пациентах продолжаются и некоторые из этих методов в настоящее время изучаются.
Термическая абляция (радиочастотная и микроволновая) и регионарная химиотерапия — это два интервенционных онкологических метода, которые были описаны при лечении новообразований легких. Радиочастотная абляция (РЧА) выполняется путем размещения электрода, который помещается внутрь опухоли и генерирует тепло; это тепло приводит к коагуляционному некрозу в определенной области. Цель состоит в том, чтобы создать область некроза вокруг опухоли на 360 градусов с включением 1 см толщины нормальной ткани по краю. Радиочастотная абляция (РЧА) проводилась у собак с экспериментально вызванной трансмиссивной венерической опухолью легких. У пяти собак РЧА применялась чрескожно под контролем КТ. После извлечения пораженных долей легкого макроскопические и гистопатологические исследования продемонстрировали полный термический коагуляционный некроз всех обработанных очагов, и жизнеспособная опухоль не была обнаружена ни у одной из собак.
Региональная химиотерапия была разработана с целью повышения эффективности химиотерапевтических препаратов и снижения системных побочных эффектов. Региональная доставка позволяет доставлять повышенные концентрации химиотерапии в опухоль путем селективной катетеризации артериального кровоснабжения опухоли. Региональные методы, включающие введение химиотерапии в бронхиальные и легочные артерии, были описаны в нескольких исследованиях на людях. Недавно в экспериментальном модельном исследовании были отмечены значительно более высокие концентрации химиотерапевтических препаратов (гемцитабина и карбоплатина) в ткани легких, обработанной региональными методами (селективная перфузия легочной артерии), чем при внутривенном введении. Показания и клиническое применение этих методов лечения, хотя и развиваются, еще предстоит определить у ветеринарных пациентов.

Прогноз

В одном клиническом исследовании с участием 67 собак, перенесших удаление первичных опухолей легких, общая медиана выживаемости составила 361 день. Прогностические факторы включали наличие клинических признаков, клиническую стадию, тип опухоли и гистологическую степень злокачественности. У собак с клиническими признаками, связанными с первичной опухолью легких, медиана выживаемости составила 240 дней по сравнению с 545 днями у бессимптомных собак. У собак с единичными солитарными опухолями легких (клиническая стадия T1) медиана выживаемости составила 790 дней, что было значительно больше, чем у собак с множественными опухолями легких (клиническая стадия T2, 196 дней) и у собак с опухолями легких, прорастающими в смежные структуры (клиническая стадия T3, 81 день). Медиана выживаемости для собак с карциномами легких I степени составила 790 дней и это было значительно больше, чем медианы выживаемости в 251 день и 5 дней для собак с карциномами легких II и III степени, соответственно.
В одном исследовании оценивалось влияние нескольких переменных на ремиссию и выживаемость у собак с первичными опухолями легких. Собаки, у которых хирургическое вмешательство успешно привело к отсутствию макроскопических признаков заболевания, жили значительно дольше, чем собаки с явными признаками заболевания после операции. Факторы, значительно связанные с ремиссией, включали ограниченную степень вовлечения первичной опухоли, нормальный размер лимфатических узлов и отсутствие метастатического заболевания. В отдельном исследовании с участием 15 собак были отмечены тенденции к увеличению продолжительности выживания у собак с аденокарциномой по сравнению с плоскоклеточным раком, у собак с периферическими поражениями по сравнению с поражениями, затрагивающими всю долю легкого и у собак с объемом опухоли <100 см3 по сравнению с собаками с объемом опухоли >100 см3.
Медиана выживаемости для собак без признаков поражения лимфатических узлов (N0) составила 452 дня и это было значительно больше, чем медиана выживаемости в 26 дней для собак с метастазами в трахеобронхиальные лимфатические узлы (N1). В другом исследовании собаки с увеличением лимфатических узлов, диагностированным до операции, выживали в течение медианного времени 60 дней, тогда как собаки без увеличения лимфатических узлов имели медиану выживаемости 285 дней. Аналогичная закономерность была отмечена в более позднем исследовании, где у собак с лимфаденомегалией медиана выживаемости составила 126 дней по сравнению с медианой выживаемости, которая не была достигнута у собак без лимфаденомегалии. У собак, у которых удалось достичь хирургической ремиссии, медиана выживаемости составляет 330 дней по сравнению с 28 днями у собак, у которых не удалось добиться отсутствия видимых признаков заболевания. Хотя это и не было статистически значимым, средняя продолжительность выживания собак с плоскоклеточным раком составила 8 месяцев, а средняя продолжительность выживания собак с аденокарциномой - 19 месяцев в одном исследовании.
Недавнее исследование оценило состояние 42 собак с первичными опухолями легких, основываясь на классификации ВОЗ для оценки прогноза. 34 опухоли были карциномами (26 папиллярных аденокарцином) и 8 – саркомами. 14 карцином и 2 саркомы соответствовали стадии T1N0M0. У собак с папиллярными аденокарциномами и клинической стадией T1N0M0 наблюдался наилучший общий прогноз со средней продолжительностью жизни (СПЖ) в 555 дней; эта СПЖ была значительно больше, чем у собак с другими типами опухолей или у собак с более тяжелой клинической стадией. У собак с другими типами опухолей СПЖ составляла 72 дня.
При гистиоцитарной саркоме хирургическое иссечение и адъювантная терапия с использованием CCNU приводили к СПЖ в 568 дней, при этом у 5 из 16 собак были локализованные поражения легких.
Прогноз для кошек с первичными карциномами легких от осторожного до неблагоприятного. В одном ретроспективном исследовании 21 кошки, которым была проведена лобэктомия легкого, общая СПЖ составила 115 дней. Единственным прогностическим фактором в этом исследовании была гистологическая степень злокачественности; СПЖ для кошек с умеренно дифференцированными карциномами составила 698 дней по сравнению с 75 днями для кошек с плохо дифференцированными карциномами. В отдельном исследовании у кошек с опухолями низкой степени злокачественности СПЖ составила 730 дней по сравнению со 105 днями у кошек с опухолями высокой степени злокачественности.
Увеличение лимфатических узлов у кошек значительно снижало СПЖ до 65 дней по сравнению с 498 днями у кошек без признаков лимфаденомегалии. Схема стадирования TNM также коррелировала с СПЖ у кошек; кошки со стадией T1N0M0 живут значительно дольше, чем кошки с более высокими стадиями. В этом же исследовании СПЖ у кошек с клиническими признаками составила 4 дня по сравнению с 578 днями у бессимптомных кошек. Плевральный выпот был определен как негативный прогностический фактор; в двух исследованиях СПЖ составляла менее 3 дней и от 31 до 467 дней у кошек с и без плеврального выпота, соответственно.

Сравнительные аспекты

Рак легких является основной причиной смертности от рака в Соединенных Штатах и во всем мире. Примерно 85% случаев рака легких у людей приходится на немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), а остальная часть - на мелкоклеточный рак легких.
НМРЛ состоит из трех различных гистологических подтипов: плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак легких. Опухоли, возникающие в крупных дыхательных путях, преобладали у людей до 1960-х годов и обычно были связаны с курением сигарет. В настоящее время у пациентов преобладает аденокарцинома, возникающая в мелких дыхательных путях, что, вероятно, является результатом изменений в табачных смесях и использования сигаретных фильтров.
Если возможно хирургическое удаление с целью излечения, прогноз для пациентов с НМРЛ в значительной степени зависит от клинической стадии, при этом 5-летняя выживаемость составляет более 60-70% для пациентов с заболеванием I стадии. Пятилетняя выживаемость составляет примерно 30-40%, 10-30% и менее 5% для пациентов с заболеванием II, III и IV стадии, соответственно.
Сообщалось, что наследственные раковые синдромы, вызванные мутациями зародышевой линии p53, ретинобластомы (Rb), EGFR и других генов, повышают риск развития рака легких. Кроме того, ассоциации между вариациями однонуклеотидных полиморфизмов были связаны с канцерогенезом легких и могут быть связаны с воздействием никотина. Гены синтеза и репарации ДНК также могут играть роль в развитии и прогнозе рака легких.
К распространенным приобретенным молекулярным аномалиям при раке легких у человека относятся микросателлитная нестабильность, мутации EGFR, инактивация P53, инактивация Rb, инактивация P16INK4a, аллельная потеря и высокая активность теломеразы. Мутации K-ras обнаружены до 30% случаев немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у человека. Существует тесная гомология между K-ras у собак и людей. Интересно, что мутации K-ras были обнаружены прямым секвенированием в пяти из 21 образцов НМРЛ у собак. Дальнейшие исследования показали, что частота и тип мутаций в тканях НМРЛ у собак больше соответствуют опухолям у некурящих людей с мутациями K-ras, чем у курильщиков.
Недавние достижения в области таргетной терапии опухолей легких, основанной на биомаркерах, улучшили показатели выживаемости пациентов с НМРЛ, включая пациентов с мутациями EGFR или перестройками киназы анапластической лимфомы (ALK). FDA одобрило использование нескольких ингибиторов тироксинкиназ на основе крупных проспективных исследований и эти препараты считаются частью стандартной терапии первой линии у определенных подгрупп пациентов с распространенным НМРЛ. К сожалению, это относится лишь к меньшинству пациентов с НМРЛ и приобретенная устойчивость к такой терапии является обычным явлением. Экспрессия EGFR недавно была связана с антракозом и тенденцией к сокращению выживаемости у собак с первичными опухолями легких; однако мутационный статус первичных опухолей легких у собак не был широко изучен. Повышенная экспрессия PDGFR-α и фосфорилирование рецептора ALK были обнаружены в аденокарциномах легких у собак по сравнению с нормальной тканью легких, но не было выявлено увеличения экспрессии или активности EGFR и мутаций EGFR. Экспрессия мутантного белка EGFR присутствует у 20% кошек с опухолями легких, но это не оценивалось в отношении прогноза или ответа на терапию.
В последнее время особый интерес вызывает серия ускоренных одобрений FDA ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как пембролизумаб (Китруда), атезолизумаб и ниволумаб для лечения НМРЛ. Некоторые из этих одобрений основаны на экспрессии PD-L1 в опухоли, но такие биомаркеры продолжают совершенствоваться. Хотя экспрессия PD-L1 в опухолях легких, по-видимому, коррелирует с ответом на ингибирование контрольных точек, есть дополнительные данные, показывающие, что мутационная нагрузка, плотность неоантигенов и инфильтрация опухоли цитотоксическими Т-клетками также могут предсказывать ответ в других гистологических типах опухолей. Текущие исследования сосредоточены на уточнении биомаркеров, чтобы лучше понимать и прогнозировать, какие пациенты будут реагировать на ингибиторы контрольных точек, а также на выявлении пациентов, которые могут быть подвержены большему риску серьезных нежелательных явлений. Несколько групп сообщили о потенциальной важности ингибирования контрольных точек при спонтанно возникающих опухолях у собак. Оценивались PD-1 или PD-L1 в опухолях легких у собак.

Различные заболевания легких: лимфоматоидный гранулематоз легких у собак

Лимфоматоидный гранулематоз легких у собак – малоизученное заболевание, наиболее часто встречающееся у молодых собак и собак среднего возраста, без породной или половой предрасположенности. Наиболее распространенными отклонениями в лабораторных анализах, как сообщалось у семи собак, были базофилия и лейкоцитоз. На рентгенограммах грудной клетки обычно наблюдается консолидация доли легкого или крупные гранулемы в легких и увеличение трахеобронхиальных лимфатических узлов. Трансторакальные тонкоигольные аспирационные биопсии не дают диагностически значимых результатов. Дифференциальная диагностика включает гранулемы, вызванные сердечными червями, метастатические новообразования, лимфому, гистиоцитарную саркому и первичные опухоли легких. Традиционно, для постановки окончательного диагноза требуется биопсия и гистопатологическое исследование. Характерная гистопатология часто демонстрирует ангиоцентрическую и ангиодеструктивную инфильтрацию легочной паренхимы крупными лимфоретикулярными клетками и плазмоцитами в дополнение к нормально выглядящим лимфоцитам, эозинофилам и плазматическим клеткам. Этот инфильтрат обычно сосредоточен вокруг мелких и средних артерий и вен.
Этиология этого заболевания неизвестна, но предполагается, что оно является неопластическим или предопухолевым. Клональность была выявлена с помощью анализа реаранжировки генов рецепторов антигенов (PARR), но этот результат необходимо исследовать на большей серии случаев. Дополнительные молекулярные методы диагностики, такие как иммуногистохимия в сочетании с тестированием на клональность, могут в конечном итоге привести к лучшему пониманию этого заболевания. Неизвестно, может ли проточная цитометрия или PARR-тестирование улучшить диагностическую ценность тонкоигольных аспиратов.
В очень ограниченном числе случаев реакция на химиотерапию была весьма вариабельной. Из пяти собак, которых лечили циклофосфамидом, винкристином и преднизоном, у трех собак была достигнута полная ремиссия. У оставшихся двух собак наблюдалось либо ухудшение клинических признаков, либо прогрессирование до лимфоидного лейкоза в течение нескольких месяцев. Собаки, достигшие полной ремиссии, были живы через 7, 12 и 32 месяца.