Блокнот ветеринарного врача
VETNOTE WITH LOVE
Канцерогенез
Перевод
Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology, 6th Edition

РАЗДЕЛ А. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА РАКА.

Рак — это мощное и устрашающее слово, описывающее группу заболеваний, которые недавно превзошли сердечно-сосудистые заболевания как наиболее распространенную причину смерти людей в 12 европейских странах1 и в 22 штатах США. Рак также считается наиболее распространенной причиной смерти, связанной с болезнями, у домашних и рабочих собак в развитых странах. Однако страх перед раком коренится в непонимании, заблуждении и мистицизме. Таким образом, цели этой главы — прояснить, почему возникает рак, и подчеркнуть достигнутые успехи, которые позволяют многим больным раком людям и животным вести полноценную и продуктивную жизнь после постановки диагноза. Основополагающая работа Ноуэлла и Хангерфорда начала 1960-х годов, описывающая неслучайную транслокацию между двумя хромосомами при хроническом миелоидном лейкозе, представляет собой первый случай, когда генетическое событие (транслокацию) можно связать с определенным видом рака. Эти наблюдения можно считать началом современной эры генетики рака, и они по-прежнему представляют собой один из лучших аргументов в пользу того, почему для понимания этиологии рака необходим прочный фундамент в современной генетике. В этой главе представлен контекст генетической основы рака, обновлены последние данные по домашним животным, особенно собакам, которые подчеркивают, как разумное применение сравнительных онкологических исследований может улучшить наше понимание риска рака, прогрессирования и терапии.

Риск развития рака

Рак не является ни одной болезнью, ни простой болезнью. Скорее, термин «рак» описывает большое количество заболеваний, для которых единственной общей чертой является неконтролируемый рост и пролиферация клеток. Единственным критическим условием для проявления рака является многоклеточность, и неопластические заболевания были описаны у представителей всех групп животного мира, а также у растений.
Важная концепция, которая в настоящее время является общепринятой, заключается в том, что рак является генетическим заболеванием, хотя оно не всегда наследуется. Опухоли возникают в результате накопления мутаций, которые устраняют нормальные ограничения пролиферации и генетической целостности соматической клетки, способствуя иммортализации и способности изменять и поддерживать благоприятную нишу для выживания и экспансии. Среди других причин мутации могут возникать после воздействия мутагенов окружающей среды, таких как сигаретный дым и ультрафиолетовое облучение. Изменения заболеваемости раком у людей в течение 20-го века подчеркивают значительное влияние окружающей среды на генетический состав людей. Некоторые экологические эффекты отражают модели поведения (например, рак легких у курильщиков), инфекционные заболевания (например, рак желудка у людей, инфицированных Helicobacter pylori) или воздействие культурных факторов, таких как урбанизация или изменения в питании (например, рост заболеваемости раком груди во втором и последующих поколениях азиатско-американских женщин). Тем не менее, было бы неверно предполагать, что окружающая среда полностью ответственна за большинство опухолей, особенно потому, что повышенный риск рака при воздействии потенциальных экологических канцерогенов относительно невелик, за исключением табачных изделий, ультрафиолетового или гамма-облучения и небольшой группы химических мутагенов.
Другим важным внутренним “мутагеном” является врожденная частота ошибок ферментов, контролирующих репликацию ДНК, которая приводит к появлению от 1 до 10 миллионов мутаций на каждое основание, которое реплицируется во время каждого цикла клеточного деления. Геномы млекопитающих содержат приблизительно от 2 до 3 миллиардов (109) пар оснований; следовательно, каждый раз, когда клетка делится, каждая дочерняя клетка, вероятно, несет в своей ДНК от нескольких сотен до нескольких тысяч мутаций. Большинство мутаций, независимо от того, вызваны ли они внешними или внутренними факторами, протекают незаметно и не препятствуют способности клетки функционировать; однако другие могут выводить из строя гены-супрессоры опухолей или активировать протоонкогены, которые, соответственно, ингибируют или способствуют делению клеток и выживанию. Таким образом, можно сказать, что само по себе существование живого существа является самым большим фактором риска развития рака.
Концепция внутренней мутагенности описывает риск развития рака как функцию количества делений стволовых клеток, необходимых для поддержания структуры и функционирования данной ткани; она также предполагает, что более двух третей случаев рака у человека возникают в результате мутаций, вызванных ошибками в репликации ДНК, и носят стохастический (случайный) характер. Более того, эта концепция предполагает, что более половины мутационной нагрузки, присутствующей в раковых клетках, происходит еще до образования опухолей. На самом деле это сценарий “хорошей новости”, поскольку он позволяет предвидеть разработку стратегий раннего выявления рака с использованием геномных инструментов.
Нормальные ткани и органы содержат разное количество стволовых клеток, которые поддерживают гомеостаз. Эти стволовые клетки самообновляются и живут дольше, чем другие клетки-резиденты тканей, которые замещают, поддерживают нормальную структуру и функцию органов. Недавние исследования, проведенные Томасетти и Фогельштейном, выявили сильную корреляцию (r = 0,81) между общим числом делений стволовых клеток и риском развития рака в течение жизни в 31 отдельной ткани (рис. 1.1А). Напротив, не было обнаружено никаких существенных корреляций между риском этих видов рака и наследственными или экологическими и географическими факторами.
Вывод из этой работы заключается в том, что репликация ДНК (R) представляет собой основной фактор риска развития рака, наряду с наследственным риском (H) и экологическим риском (E), которые являются основными причинами мутаций, способных привести к раку (см. рис. 1.1В). Наследственный риск возникает из-за мутаций в зародышевой линии, таких как мутации в генах BRCA1 и BRCA2, TP53 и CDKN2A, которые связаны, соответственно, с риском рака молочной железы, с синдромом Ли-Фраумени и восприимчивостью ко многим видам рака, а также с восприимчивостью к меланоме и карциноме поджелудочной железы. У домашних собак был выявлен только один наследственный раковый синдром. Зародышевая мутация гена BHD, кодирующего фолликулин, была выявлена ​​в семье немецких овчарок, которые показали восприимчивость к синдрому почечной цистаденомы и узелковому дерматобиброзу; Однако контролируемые методы разведения затрудняют распространение наследственных видов рака, связанных с мутациями одного гена, у домашних животных за пределами лабораторных условий.
У животных, и в частности у собак, у которых риск рака в течение жизни, по-видимому, примерно эквивалентен таковому у людей, очевидная повышенная распространенность определенных типов опухолей у определенных пород (закрытые генные пулы) предполагает, что не полностью проникающие наследственные факторы могут способствовать возникновению рака. Действительно, даже относительно незначительные черты, которые не сильно изменяют фенотипический внешний вид, как было обнаружено, связаны с риском. Возможно, это легче всего оценить у борзых; зарегистрированные гоночные борзые (курсинг) подвержены более высокому риску развития остеосаркомы (OSA), чем «выставочные» борзые Американского клуба собаководства (AKC). Это говорит о том, что у основателей линий гоночных и выставочных борзых могли закрепиться различные компоненты риска. Однако у гоночных борзых часть риска может быть связана с сотрясениями во время тренировок и гонок, которые могут привести к микропереломам и активировать хронические процессы восстановления.
Факторы риска окружающей среды включают хроническое воздействие генотоксичных агентов, включая употребление табачных изделий; высокоэнергетическое излучение солнца или профессиональных рисков, таких как добыча урана; химикаты на рабочем месте, такие как винилхлорид; и агенты, которые способствуют хроническому воспалению и активируют процессы восстановления тканей непрерывно, такие как асбест. Употребление табака и воздействие солнца составляют большую часть случаев рака у людей во всем мире. Риск рака от этих воздействий усугубился в прошлом веке из-за увеличения продолжительности жизни человеческих популяций, что дает больше времени для накопления мутаций. У животных были установлены тесные связи между воздействием ультрафиолетового излучения и некоторыми видами рака кожи у собак, кошек, коров и лошадей; однако они составляют небольшую долю рака в этих популяциях. Аналогичным образом, воздействие табачного дыма, по-видимому, увеличивает риск небольшой доли случаев рака у собак (носовой карциномы) и кошек (возможно, лимфомы). Связь между риском развития рака и воздействием других химических веществ на собак, кошек и других домашних животных является предметом споров; такое воздействие, вероятно, объясняет небольшую часть случаев рака, наблюдаемых у этих видов, хотя, как и у людей, их последствия могут усугубляться увеличением продолжительности жизни, обеспечиваемым современной ветеринарной помощью.
Репликативный риск рака всегда присутствует и неумолимо увеличивается с возрастом. Стохастическая природа репликативного риска отражается в молекулярной гетерогенности, наблюдаемой в гистологически схожих опухолях, а сильная корреляция между раком и пожилым возрастом у собак предполагает, что связанный с репликацией фактор R, вероятно, ответственен за еще большую долю раковых заболеваний у этого вида, чем у людей.
Следует отметить, что инфекционные агенты также могут быть причинно связаны с раком, действуя как прямые мутагены или усиливая воспаление, репликацию и репарацию, а следовательно, и риск возникновения рака.

Рис. 1.1 (A) Связь между числом делений стволовых клеток в течение жизни данной ткани и риском развития рака в этой ткани в течение жизни. (B) Этиология мутаций генов-драйверов у женщин с раком. Для каждого из 18 репрезентативных типов рака схема отображает долю мутаций, которые наследуются из-за факторов окружающей среды или из-за ошибок в репликации ДНК (т. е. не относятся ни к наследственности, ни к окружающей среде). Сумма этих трех пропорций составляет 100%. Цветовые коды для наследственных, репликативных и факторов окружающей среды идентичны и охватывают белый (0%) до ярко-красного (100%). B, мозг; Bl, мочевой пузырь; Br, грудь; C, шейка матки; CR, колоректальный; E, пищевод; HN, голова и шея; K, почка; Li, печень; Lk, лейкемия; Lu, легкое; M, меланома; NHL, неходжкинская лимфома; O, яичник; P, поджелудочная железа; S, желудок; Th, щитовидная железа; U, матка.

Размер тела и рак

Представление о том, что мутации, которые накапливаются стохастически во время нормальной репликации клеток, вызывают злокачественную трансформацию, поднимает важный вопрос: почему более крупные животные, имеющие больше клеток, не более уязвимы для рака? Этот вопрос, первоначально заданный сэром Ричардом Пето, обычно называют парадоксом Пето (на уровне вида заболеваемость раком, по-видимому, не коррелирует с количеством клеток в организме). Ответ заключается в эволюции и естественном отборе. У млекопитающих с экстремальными размерами было выявлено несколько механизмов защиты от рака. Слоны являются крупнейшими из ныне живущих наземных млекопитающих, в генетике слонов защита от рака, по-видимому, связана с повышенной активностью гена-супрессора опухолей TP53, который претерпел множественные дупликации после отделения от общего предка, который дал начало даманам и ламантинам, но предшествовал диверсификации в мастодонтов, мамонтов и современных слонов. Киты являются крупнейшими ныне живущими животными, и в генетике гренландских китов, например, варианты или изменения нескольких генов, по-видимому, обеспечивают защиту от рака и старения. Однако у обыкновенного малого полосатика развилась альтернативная адаптация, которая привела к меньшему количеству микросателлитов в геномных областях вблизи протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей, где кумулятивные мутации могут привести к повышенному риску рака. Как иллюстрируют эти примеры, адаптивные решения, которые обеспечивают большой размер и долголетие, вероятно, являются уникальными и специфичными для эволюционной истории каждого вида (рис. 1.2A).
• Рис. 1.2 Размер тела и продолжительность жизни. (A) Связь между массой тела (г) и продолжительностью жизни (годы) среди 2556 позвоночных. На левой панели синяя линия показывает линейную регрессию между логарифмом (масса тела) и логарифмом (продолжительность жизни), R2 = 0,32. Правая панель иллюстрирует потенциальные противораковые механизмы у крупнейших млекопитающих: слонов и китов. У слонов развилось несколько копий гена TP53 (псевдогены), которые связаны с повышенным апоптотическим ответом. Противораковые механизмы у крупнейших млекопитающих, китов, пока не известны, но они не включают дупликации TP53. (B) Связь между массой тела и продолжительностью жизни у 32 различных пород собак. Разнообразие размеров и продолжительности жизни среди пород собак примечательно, но также хорошо известно, что более крупные породы, как правило, живут недолго по сравнению с мелкими породами.
Нормой эволюции млекопитающих является то, что большой размер коррелирует с продолжительностью жизни. Это согласуется с селективным давлением, которое в противном случае привело бы к снижению энергетических затрат, необходимых для достижения больших размеров. Однако у домашних собак эта тенденция противоположна, у них большой размер тела связан с более короткой продолжительностью жизни и, возможно, с более высоким уровнем некоторых заболеваний, включая рак (см. рис. 1.2В). Точные причины этого остаются неясными, но собаки представляют собой уникальную естественную модель для изучения взаимосвязей между возрастом, массой тела и риском заболеваний в условиях, когда искусственный отбор вытеснил естественный. В частности, естественное селекционное давление у собак было заменено искусственным отбором с момента первоначального одомашнивания примерно 10 000-25 000 лет назад. Изменение спроса на форму, а не на функциональность привело к созданию более 400 пород за последние 300-400 лет. Этот искусственный отбор, обычно по одному или нескольким фенотипическим признакам, дает мало шансов на адаптацию по всему остальному геному. Следовательно, риск мутаций, связанных с нормальными процессами репликации клеток во время развития, роста и поддержания их во взрослом состоянии, повышается у крупных собак (больше клеток), что позволяет объяснить непропорционально высокий риск некоторых видов рака, таких как аппендикулярный остеопороз, манипуляциями с их геномной пластичностью с помощью экстремального отбора из-за размера. Это также согласуется с тем фактом, что общий риск развития аксиальной остеосаркомы у собак аналогичен тому, который наблюдается у других видов, что объясняется влиянием размера и функциональных/механических нагрузок на кости. Повышенный риск развития аппендикулярной остерсаркомы у крупных и гигантских собак может быть объяснен, по крайней мере частично, тем фактом, что для создания и поддержания крупных костей требуется больше клеточных делений, особенно в связи с тем, что костные ткани подвергаются постоянному ремоделированию. Каждый раунд репликации остеобласта, в свою очередь, вносит свой вклад в его мутационную нагрузку и потенциальную трансформацию. Поздний возраст начала заболевания у собак согласуется с хроническим отбором клеток, которые накапливают критический набор мутаций. У людей остеосаркома относится к числу видов рака, при которых R-фактор может объяснить практически весь риск; кроме того, была выявлена связь, которая показывает, что остеосаркома чаще встречается у детей в более высоких процентилях роста для их возраста.
Учет риска аппендикулярной остеосаркомы (или других типов рака) стохастически как функции риска репликации оставляет без ответа еще один важный вопрос: почему риск для некоторых пород собак оказывается выше (или ниже), чем ожидалось, исходя из их общего размера? На этот вопрос есть частичные ответы, и, опять же, имеются достоверные данные по остеосаркоме. Что касается риска, связанного с породой, то, по-видимому, на риск развития остеосаркомы влияют многочисленные наследственные факторы. Данные общегеномного ассоциативного исследования (GWAS) трех пород собак, относящихся к группе высокого риска, указывают на то, что закономерности наследственного риска развития остеосаркомы являются сложными и не полностью понятными. Однако селекция, особенно для получения крупного размера, по-видимому, обогатила аллели риска, которые в настоящее время фиксированы в определенных популяциях. Фиксированные аллели, ассоциированные с риском, характерны не только для остеосаркомы; они также были связаны с риском развития рака молочной железы у собак, плоскоклеточного рака пальцев у собак., и других видов рака (обсуждаются далее в этой главе).
У людей GWAS выявил два локуса, связанных с наличием остеосаркомы, и один, отдельный локус в гене NFIB, связанный с наличием метастазов при постановке диагноза. Аллели риска для людей и собак не расположены в ортологичных областях генома. Таким образом, оказывается, что относительно быстрое достижение большого размера, а не специфичные для породы (или индивидуальные) признаки в зародышевой линии, является подавляющим фактором риска остеосаркомы. Таким образом, разумно заключить, что парадокс Пето возникает в результате барьеров естественного отбора, и что когда такие барьеры устраняются и естественная продолжительность жизни организма увеличивается, как в случае с собаками, парадокс исчезает, раскрывая подавляющее влияние ошибок репликации ДНК на индивидуальный риск рака.
Приведенные примеры подчеркивают, что риск рака и прогрессирование имеют как общие, так и уникальные черты у разных видов в животном мире. Это создает возможности для изучения естественной истории рака в спонтанной обстановке. Однако важно избегать существенных ловушек, которые возникают из-за предположений об эквивалентности, когда ее нет. В следующем разделе этой главы рассматриваются отличительные признаки рака, которые являются общими практически для каждого вида рака. Заключительный раздел главы посвящен недавним исследованиям, которые выдвигают собак-компаньонов в качестве моделей для понимания сложной генетики рака посредством использования современных технологий и осторожной, преднамеренной интерпретации данных.

Признаки рака

Сорок лет исследований завершились глубокой и подробной обзорной статьей Дугласа Ханахана и Роберта Вайнберга, опубликованной в 2011 году. В ней знания о раке были обобщены в 10 основных приобретенных характеристиках.
В 2000 году те же авторы описали шесть характеристик, необходимых для клеточной трансформации, которые включали способности поддерживать пролиферативную сигнализацию, избегать супрессоров роста, противостоять клеточной смерти, обеспечивать репликативное бессмертие, вызывать ангиогенез и активировать инвазию и метастазирование. В этой первоначальной статье, описывающей отличительные признаки рака, Ханахан и Вайнберг создали сдвиг парадигмы, предоставив первый в истории всеобъемлющий синтез молекулярных событий, приводящих к раку. Важные концепции, которые были прояснены, включали следующее: ни один ген не является универсально ответственным за трансформацию; пять или шесть критических (драйверных) мутаций являются минимальным теоретическим числом, необходимым для обеспечения фенотипа рака (наблюдение, которое с тех пор было подтверждено экспериментально); Каждый шаг на пути к трансформации и прогрессированию рака регулируется несколькими взаимодействующими биохимическими путями, и, таким образом, мутации различных генов на пути могут приводить к эквивалентным фенотипам и, наоборот, мутации одного и того же гена могут приводить к различным видам рака с различной биологией; опухоли ведут себя как ткани; а взаимодействия между опухолью и ее микроокружением являются основными движущими силами поведения рака.
Обновленные отличительные признаки рака добавили две «способствующие» характеристики: нестабильность генома, мутация и воспаление, способствующее возникновению опухоли, и два «возникающих» отличительных признака: дерегуляция клеточной энергетики и предотвращение иммунного разрушения.
Эффект этой объединяющей концептуализации генетики рака и этого уровня понимания становится очевидным, если рассмотреть, как они повлияли на проектирование, разработку,
внедрение и успех новых методов лечения рака (рис. 1.3). Краткое изложение информации с дополнительными уточнениями приведено
далее в этой главе.

Рис. 1.3 Терапевтическое воздействие на признаки рака. Разработаны и проходят клинические испытания препараты, которые влияют на каждую из приобретенных возможностей, необходимых для роста и прогрессирования опухоли, или в некоторых случаях были одобрены для клинического использования при лечении определенных форм рака у человека.Кроме того, исследуемые препараты разрабатываются для нацеливания на каждую из благоприятных характеристик и возникающих отличительных признаков, которые также являются многообещающими в качестве терапевтических средств для лечения рака. Перечисленные препараты являются примерами; для большинства из этих отличительных признаков разрабатывается обширный ряд препаратов-кандидатов с различными молекулярными мишенями и способами действия. (Воспроизведено с разрешения Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013. Рис. 1.6.)

Поддержание пролиферативной передачи сигналов

Вероятно, наиболее важным событием в неопластической трансформации является способность клеток к бесконечному размножению. В нормальных условиях клетки общаются друг с другом и интегрируют сигналы окружающей среды, воспринимая сигналы и градиенты. Например, миграция, метаболизм и пролиферация зрелых кроветворных клеток регулируются аутокринным и паракринным образом локально секретируемыми цитокинами. Те же цитокины могут действовать системно эндокринным образом. За исключением стероидных гормонов, которые связываются с внутриклеточными рецепторами, стимулирующие рост цитокины работают путем связывания трансмембранных рецепторов, которые, в свою очередь, инициируют каскады сигнализации, которые достигают кульминации в транскрипционных изменениях. Эти транскрипционные ответы, в свою очередь, позволяют клеткам адаптировать свое поведение в соответствии с сигналами окружающей среды. Активность цитокинов, их рецепторов и соответствующих сигнальных молекул тонко настроена. Система может быть отключена, когда концентрация цитокина падает ниже порога, который может стабильно связывать рецептор, когда рецептор перестает экспрессироваться или когда сигнальные молекулы подавляются или иным образом инактивируются; однако мутации даже в одной из молекул, участвующих в регуляции этих путей, могут обеспечивать устойчивые сигналы роста при отсутствии инициирующего цитокина. Среди многих примеров - транслокация между хромосомой 2 и хромосомой 5 (t(2;5)), которая присутствует почти в половине человеческих анапластических лимфом. Транслокация создает слитый белок между геном нуклеофосмина (NPM1) и геном киназы анапластической лимфомы (ALK); это аберрантно активирует сигнальный путь Jak2/STAT5,35 который обычно реагирует на различные интерлейкины (IL), включая IL-2, IL-3 и IL-6. Гены, кодирующие нормальные белки, способствующие росту (например, ALK, Jak2 и STAT5), называются протоонкогенами; мутировавшие версии, которые позволяют клеткам обрести самодостаточность от сигналов окружающей среды, называются онкогенами. Важно отметить, что не все гены, способствующие росту, обладают способностью становиться онкогенами и что результатами онкогенной активации чаще всего являются старение или апоптоз, если только дополнительные события не способствуют стабильной трансформации и выживанию.

Подавление сдерживающих факторов роста

В дополнение к отличительной способности вызывать и поддерживать положительно действующие стимулирующие рост сигналы, раковые клетки должны также обходить мощные программы, которые отрицательно регулируют пролиферацию клеток; многие из этих программ зависят от действий генов-супрессоров опухолей. Для поддержания гомеостаза клетки также должны интегрировать антиростовые сигналы из окружающей среды. Состояние покоя в негематопоэтических клетках обеспечивается сигналами, передаваемыми контактным торможением. Гематопоэтические клетки, с другой стороны, используют межклеточные контакты для поддержания взаимодействий внутри ниши и для регулирования сроков и интенсивности кроветворения, воспаления и иммунитета.
Сигналы «стоп» обычно доставляются и интегрируются
продуктами генов-супрессоров опухолей, которые получили свое название в значительной степени из-за наблюдения, что их инактивация способствует образованию опухолей. Гены-супрессоры опухолей уравновешивают активность протоонкогенов, способствующих росту, и, как правило, действуют в тандеме с ними в большинстве биохимических путей. Потеря функции одного или нескольких генов-супрессоров опухолей происходит практически при каждом раке; инактивация TP53, RB1, PTEN или CDKN2A наблюдается более чем в 50% всех опухолей. Инактивация этих путей, по-видимому, способствует патогенезу опухолей у животных-компаньонов, и их дисфункция также может быть предиктором результатов в некоторых из них.

Сопротивление клеточной гибели

Апоптоз, или запрограммированная клеточная гибель, является неизбежным результатом для каждой клетки многоклеточных организмов. Выживание требует поддержки со стороны внешних факторов (окружающей среды) в дополнение к точному балансу клеточной энергетики и метаболизма. Клетки костного мозга (BMDCs) обычно подвергаются апоптозу, когда концентрация факторов выживания (например, фактора стволовых клеток, IL–3, IL-7) или питательных веществ снижается, или когда клеточная биоэнергетика серьезно нарушена.
Уклонение от апоптоза является существенной приобретенной чертой всех раковых заболеваний, это может быть результатом потери проапоптотических генов-супрессоров опухоли, таких как TP53 или PTEN или усилении функции антиапоптотических генов, таких как BCL2. Усиление функции BCL2 у людей обычно связано с индолентными фолликулярными лимфомами, которые несут транслокации t (14:18), сочетают ген BCL2 и локус усилителя активности иммуноглобулина (IGH). Эти опухоли редко наблюдаются у домашних животных, но уклонение от апоптоза может быть важным механизмом в патогенезе других медленно растущих опухолей, которые чаще встречаются у этих видов.
Более современной концепцией в области клеточной смерти является аутофагия — процесс, который опухолевые клетки эффективно используют в качестве средства выживания в неблагоприятных условиях. В рамках программы аутофагии внутриклеточные везикулы, называемые аутофагосомами, окружают внутриклеточные органеллы и соединяются с лизосомами. Там органеллы расщепляются, а затем направляются на формирование новых молекул, которые поддерживают механизм производства энергии клеткой, позволяя ей выживать в условиях стресса и нехватки питательных веществ, характерных для большинства видов рака.
Опухолевые клетки также должны избегать гибели от аноикиса или потери целостных контактов клетка-клетка или клетка-матрикс. При отсутствии этих физиологических путей смерти, организм часто реагирует на анатомические и физиологические нарушения, вызванные раковыми клетками, нацеливаясь на разрушение этих клеток с помощью воспалительных процессов, что приводит к некрозу. Процесс некроза также может регулироваться генетически, обеспечивая другой механизм, который способствует выживанию всего (организма или опухоли), а не отдельного клетки. Новые данные, которые вносят дополнительные нюансы в понимании того, как уклонение от использования (или стимулирование) этих механизмов гибели клеток способствует неопластической трансформации и прогрессированию опухоли, продолжают публиковаться почти ежедневно и читателям рекомендуется не ограничивать свои исследования этим обзором, а ознакомиться с последними обновлениями литературы в этой области.

Обеспечение репликативного бессмертия

Иммортализация - еще одна важная особенность рака. Генетическая программа ограничивает количество раз, когда клетка способна к репликации (предел Хейфлика), при достижении этого предела индуцируется репликативное старение. Индукция репликативного старения не приводит к гибели, клетки поддерживают энергетический гомеостаз и сохраняют функциональность, но претерпевают значительные генетические изменения, характеризующиеся эрозией теломер. Клетки, способные к репликации, должны сохранять целостность теломер, которые представляют собой «колпачки» из повторяющихся последовательностей ДНК, защищающих хромосомы от разрушения. Солидные опухоли приобретают бессмертие преимущественно за счет активации ферментной системы теломеразы и последующего поддержания целостности теломер. В гемопоэтических клетках активность теломер сохраняется дольше, чем в других соматических клетках, что может способствовать иммортализации при лимфоме и лейкемии. Роль иммортализации и важность теломеразы (как для поддержания длины теломер, так и для поддержания других биохимических функций, необходимых для выживания клеток) хорошо известны, однако в последнее время роль репликативного старения была поставлена под сомнение, поскольку усовершенствованные технологии позволили исследователям обойти этот процесс в нормальных клетках. Модели мышей усложняют ситуацию из-за значительных различий в длине теломер у грызунов и людей, следовательно, в этой области другие виды, такие как животные-компаньоны, могут внести ясность в будущем.

Индуцирование ангиогенеза

Фолкман предположил роль ангиогенеза в развитии рака более 30 лет назад, но этой идее потребовалось время, чтобы завоевать популярность в научном сообществе. В настоящее время очевидно, что ангиогенез является не только важным патогенетическим механизмом прогрессирования опухоли, но и потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства.
Ангиогенез - это сложный, строго регулируемый процесс, который требует скоординированного действия различных факторов роста и молекул клеточной адгезии в эндотелиальных и стромальных клетках. На сегодняшний день, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A) и его рецепторы представляют собой наиболее хорошо изученный сигнальный путь ангиогенеза опухоли. VEGF связывает несколько рецепторных тирозинкиназ, включая рецептор VEGF-1 (VEGFR-1, также известный как Flt-1) и VEGFR-2 (KDR или Flk-1). Генетические полиморфизмы генов VEGF, FLT1 или KDR связаны с усилением ангиогенеза и мутациях KDR в сосудистых опухолях человека. Экспрессия VEGF также повышается при гипоксии и воспалении. Транскрипционный фактор гипоксия-индикаторный фактор 1α (HIF), являющийся частью процесса, который также включает регуляцию геном-супрессором фон Гиппеля-Линдуа (VHL), является основным регулятором экспрессии VEGF. В условиях нормального насыщения кислородом, белок VHL нацелен на деградацию HIF, в условиях низкого содержания кислорода, HIF увеличивается по мере снижения деградации, опосредованной VHL, что позволяет активизировать регуляцию VEGF.
Другие сигнальные молекулы также участвуют в ангиогенезе, включая тромбоцитарный фактор роста β (PDGF-β) и его рецептор (PDGFR), а также ангиопоэтины Ang-1 и Ang-2 и их рецепторы Tie-1 и Tie-2. PDGF-β необходим для пополнения перицитов и созревания новых капилляров. Недавние исследования также подтверждают важность PDGF опухолевого происхождения для пополнения стромы, которая продуцирует VEGF и другие ангиогенные факторы.
Опухоли используют множество механизмов для противодействия антиангиогенной терапии. Например, опухолевые клетки взаимодействуют с нишевыми клетками, такими как эндотелиальные клетки, BMDCs, ассоциированные с раком фибробласты (CAFs) и перициты, чтобы создать микросреду, которая сводит на нет терапевтические преимущества блокады VEGF. Очевидно, что антиангиогенная терапия может принести пользу онкологическим больным, способствуя нормализации состояния сосудов, по крайней мере частично восстанавливая баланс между кровеносными образующими сосудами и стромальными клетками, включая перициты, клетки миелоидного происхождения, предшественники эндотелия и фибробласты. Это, в свою очередь, может обратить вспять анатомическую и гемодинамическую дисфункцию, вызванную микроокружением опухоли, нарушение некоторых преимуществ, которые эта дисфункция дает раковым клеткам и улучшение проникновения лекарственных препаратов.
Ангиогенез занимает центральное место в злокачественных сосудистых опухолях, таких как гемангиосаркома, которая обычно встречается у собак. Аномальные, дезорганизованные сосудистые структуры, состоящие из смеси злокачественных и доброкачественных клеток, являются отличительной чертой ангиосарком собак и человека. Среди прочего проангиогенные факторы, вызывающие гемангиосаркому у собак, демонстрируют повышенную выработку VEGF, IL-8, и сфингозин-1 фосфата (S1P) и его рецептора S1P . Кроме того, интенсивность ангиогенеза связана с соматическими мутациями сигнальных путей ангиопоэтина, VEGF и PI3K в дополнение к биологическому поведению опухолей. Эти данные свидетельствуют о том, что гемангиосаркома у собак может служить мощной спонтанной моделью для выявления критических событий, которые контролируют ангиогенез опухоли.

Активация инвазии и метастазирования

Роль генетических факторов в инвазии и метастазировании все еще не до конца понятна. Классическая модель метастазирования, предложенная Фидлером предлагает поэтапное приобретение ресурсов, которые позволяют клеткам покидать первичный очаг опухоли, перемещаться по крови или лимфе, проникать в строму в благоприятных местах и, таким образом, восстанавливаться в отдаленных местах. Другие исследования показывают, что большинство опухолей обладают способностью вытеснять клетки, которые перемещаются в отдаленные участки и способность таких клеток выживать в капиллярных руслах может быть наиболее важным этапом в процессе метастазирования. Систематическая оценка метастазирования показывает, что это сложный процесс, частично контролируемый гетерогенностью опухоли, при котором генетически отличающиеся клетки способствуют распространению опухолевых клеток от первичных очагов к метастатическим (рис. 1.4).
BMDC обладают врожденными свойствами, которые позволяют им перемещаться по всему организму, проходя через все основные органы и попадая в очаги воспаления. Таким образом, опухоли, происходящие из костного мозга, по своей природе являются метастатическими. Тем не менее, гемопоэтические опухоли, которые цитологически неразличимые, могут иметь отчетливое и преимущественное распределение в тканях. Причины, по которым лейкозные клетки остаются в периферическом кровотоке до конца не изучены, хотя аналогичные клетки лимфом или миелоидных сарком, обладающие практически идентичными молекулярными характеристиками, остаются в лимфоидных или висцеральных органах.
В эпителиальных новообразованиях, которые составляют большинство опухолей у людей, переходу эпителия в мезенхиму (EMT) уделяется все больше внимания из-за его роли в метастазировании. До сих пор неясно, является ли переход эпителий-мезенхима столь же важным при саркомах, чаще встречающихся у домашних животных, у которых исходные клетки, видимо, в большей степени сохраняют способность к ЕМТ. Все больше свидетельств указывают на то, что взаимодействия между раковыми клетками, включая как “исходную” популяцию в опухоли (в просторечии называемую раковыми стволовыми клетками, или CSCS), так и оставшуюся часть (основную массу) опухолевых клеток и других клеток в опухолевом микроокружении, включая мезенхимальные стволовые клетки (MSCs), CAFs, воспалительные клетки и ангиогенные клетки могут быть ответственны за инвазивное поведение раковых опухолей и их способность выживать в неблагоприятных условиях в отдаленных (метастатических) очагах. Одним из примеров является передача сигналов по оси CXCR4-CXCL12, которая способствует метастатическому процессу посредством взаимодействий между опухолевыми клетками и опухолеустойчивой нишей. CXCR4 постоянно повышается в гемангиосаркомах и остеосаркомах у собак, где, как предполагается, он способствует инвазии и миграции при связывании CXCL12. Таким образом, собаки с гемангиосаркомой и остеосаркомой предоставляют возможность протестировать терапевтическое ингибирование оси CXCR4-CXCL12 в качестве средства для задержки или предотвращения метастазирования.
Рис. 1.4 Модели эволюции метастазов и последствия генетической гетерогенности. (A) Классическая простая линейная модель, в которой последовательно возникают клоны, которые доминируют над первичной опухолью благодаря выживанию и пролиферативным преимуществам. (B) Модель раннего распространения и параллельной эволюции, в которой опухолевые клетки начинают распространяться рано в течение жизни первичной опухоли и продолжают соматически развиваться параллельно с первичной опухолью во время клинического покоя, пока не приобретут метастатическую способность и не пролиферируют в клинически значимое поражение. (C) Модель позднего распространения, в которой опухоли развиваются с течением времени, пока поздно возникающий субклон не сможет успешно посеять несколько метастазов. (D) Позднее распространение из нескольких метастатически компетентных субклонов внутри первичной опухоли. Метастазы, посеянные этим механизмом, разделяют все соматические события, приобретенные опухолью до расхождения различных метастатически компетентных первичных субклонов опухоли. Символ молнии указывает на соматические генетические изменения. (Воспроизведено с разрешения Hunter KW, Amin R, Deasy S, et al. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018 April;18(4):211-223. https://doi.org/10.1038/
nrc.2017.126. Рис. 1.1.)

Нестабильность генома и мутации

Концепция геномной нестабильности не нова, но она была включена в качестве «отличительного признака» в обновленную модель Ханахана и Вайнберга. Традиционная поэтапная клональная эволюция давала удовлетворительное объяснение прогрессии опухоли, поскольку ее можно было соотнести с отдельными патологическими изменениями. Особенно это актуально для эпителиальных опухолей, при которых такое прогрессирование может быть оценено при поражениях, которые проходят стадии гиперплазии, атипичной гиперплазии (дисплазии), аденомы, карциномы in situ, инвазивной карциномы и метастатической карциномы. Однако анализ геномов опухолей, даже на ранних стадиях, обычно показывает аномальную плоидность (аномальное число копий ДНК) в дополнение к хаотическим изменениям, указывающим на множественные числовые и структурные аномалии ДНК. Подобные аномалии, впервые замеченные Бовери более 100 лет назад при изучении клеток морских ежей, привели его к формулировке «теории анеуплоидии» рака. В настоящее время известно, что анеуплоидия особенно очевидна в солидных опухолях, основываясь на этом, Леб предположил существование «фенотипа мутатора», при котором клетки предрасположены к множественным мутациям, некоторые из которых неизбежно приводят к раку. Некоторые положения его гипотезы, по-видимому, верны, хотя, возможно, благодаря иным механизмам, чем те, которые предполагал Леб, поскольку они могут быть связаны с повышенной активностью полимераз с низкой точностью в условиях, в которых скорость повреждения ДНК (и, следовательно, мутаций) выше, чем ожидаемый фон от нормы репликации ДНК (например, в эпителиальных клетках легких заядлых курильщиков). Однако, прямые измерения частоты мутаций в спорадических опухолях значительно ниже, чем те, которые можно было бы предсказать, если бы в этих опухолях действовал «фенотип-мутатор». Действительно, минимальное число «критических» или приводных мутаций, необходимых для клинического проявления рака при солидных опухолях, по данным секвенирования геномов солидных опухолей, вероятно, составляет порядка 15-25. Однако, это может быть применимо в основном к опухолям с хаотичным кариотипом, поскольку количество мутаций, выявленных при цитогенетически стабильном лейкозе, было значительно меньше.
Тем не менее, генетическая нестабильность является отличительной чертой большинства опухолей, хотя ее можно частично объяснить увеличением количества ошибок в репликации ДНК и хромосомной сегрегации в клетках, которые быстро делятся, очевидно, действуют другие механизмы, включающие белки и теломеразу. Хотя, многие из этих изменений не являются «повторяющимися» и представляются случайными продуктами нестабильности, некоторые из них действительно могут способствовать возникновению пролиферативного кризиса. Это согласуется с наблюдением Томасетти и Фогельштейна о том, что инициирующие события для многих опухолей происходят в раннем возрасте, на очень активных стадиях роста и ремоделирования тканей, но они становятся очевидными позже, когда одна или несколько критических мутаций позволяют трансформированной клетке достичь этой критической стадии.

Воспаление, способствующее развитию опухоли

За последние 20 лет роль воспаления в развитии рака привлекла значительное внимание. Хотя наше понимание этого явления остается неполным, оно явно соответствует критериям для включения в качестве «стимулирующего признака» в обновленную модель Ханахана и Вайнберга. Важность воспаления была доказана на основе самых ранних микроскопических исследований рака, но основополагающей работой Дворжака в 1986 году, в которой он описал опухоли как «раны, которые никогда не заживают», стала статья, в которой он обобщил повторяющееся наблюдение о том, что опухоли часто инфильтрируются воспалительными клетками врожденной иммунной системы (гранулоциты, гистиоциты и макрофаги) и адаптивной иммунной системы (лимфоциты). Еще предстоит определить механические различия между воспалением, которое способствует росту опухоли и воспалением, которое замедляет рост или устраняет опухоль. Однако, можно с уверенностью заключить, что воспаление способствует росту и выживанию опухоли, обеспечивая факторы, поддерживающие пролиферацию, факторы, ограничивающие гибель клеток, проангиогенные факторы, ферменты, модифицирующие внеклеточный матрикс, которые способствуют ангиогенезу, инвазии и метастазированию и другие сигналы, которые приводят к активации EMT и другие программы, способствующие развитию отличительных черт. Воспалительные клетки также выделяют активные формы кислорода, которые оказывают активное мутагенное действие на близлежащие раковые клетки, ускоряя их генетическую эволюцию в сторону повышения злокачественности.

Нарушение регуляции клеточной энергетики

В начале 20-го века Отто Варбург заметил, что раковые клетки предпочитают использовать гликолитические (анаэробные), а не окислительные (аэробные) пути для выработки энергии даже в условиях нормального или повышенного содержания кислорода. Эта метаболическая особенность раковых клеток, называемая эффектом Варбурга, по-видимому, обусловлена активацией онкогенов и/или потерей генов-супрессоров опухоли, что обеспечивает раковым клеткам преимущества в избирательном росте и выживании за счет характерной способности к клеточной пролиферации, избегание цитостатического контроля и ослабление апоптоза. Зависимость раковых клеток от гликолиза может еще больше усиливаться в условиях гипоксии. На самом деле, подобный Варбургу метаболизм, по-видимому, присутствует в быстро делящихся эмбриональных тканях, что указывает на его роль в поддержке крупномасштабных биосинтетических программах, необходимых для активной пролиферации клеток.
Раковые клетки, по-видимому, не всегда проявляют эффект Варбурга. Скорее, как и другие клетки с высокими энергетическими потребностями, они, по-видимому, делятся на клетки, выделяющие лактат (Варбург), и клетки, потребляющие лактат, обеспечивая эффективную, хотя и нарушенную гомеостатически энергетическую среду. Более того, по-видимому, уровень оксигенации в опухолях не является статичным, а колеблется во времени и на региональном уровне в результате нестабильности и хаотичной организации неоваскулярной сети, связанной с опухолью. Оказывается, измененный энергетический метаболизм так же широко распространен в раковых клетках, как и многие другие признаки, связанные с раком, которые были приняты в качестве отличительных признаков рака. Осознание этого факта поднимает вопрос о том, является ли нарушение клеточного энергетического метаболизма основной отличительной способностью раковых клеток, который является таким же фундаментальным, как и шесть хорошо известных основных отличительных признаков. На самом деле, изменение энергетического обмена в значительной степени контролируется белками, которые так или иначе участвуют в программировании основных признаков рака. Если рассматривать аэробный гликолиз с этой точки зрения, то это просто еще один фенотип, который запрограммирован онкогенами, вызывающими пролиферацию и определение перепрограммированного энергетического метаболизма в качестве нового отличительного признака, представляется наиболее подходящим.
Стоит отметить, что эта характеристика опухолевых клеток обеспечивает, по крайней мере, одно важное диагностическое преимущество. Практически во всех опухолях наблюдается усиление регуляции основного переносчика глюкозы GLUT-1, что делает клетки эффективными поглотителями глюкозы. Это может быть использовано для получения точного и неинвазивного изображения опухолевых клеток путем визуализации поглощения глюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с аналогом глюкозы, полученным с помощью радиолы (18F-фтордезоксиглюкоза или 18F-FDG) в качестве репортера. Комбинация ПЭТ с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) в настоящее время является одним из наиболее надежных методов оценки состояния опухолей, минимальной остаточной болезни и объективных опухолеспецифических реакций у пациентов, получающих традиционную и экспериментальную терапию, и все чаще применяется для улучшения диагностики и постановки диагноза у собак с онкологическими заболеваниями.
Кроме того, накапливаются доказательства того, что нерегулируемая клеточная энергетика способствует прогрессированию опухоли посредством иммуномодуляции. Наша группа (Визроу) предложила модель, в которой самообновление раковых клеток связано с перепрограммированием метаболизма жирных кислот и иммунной сигнализации, это подтверждает идею о том, что решения о судьбе опухолевых клеток или стволовых клеток зависят от клеточного метаболизма и иммуномодуляции в микроокружении опухоли.

Предотвращение разрушения иммунной системы

В 1950-х годах Бернет и Томас предложили концепцию, согласно которой иммунная система может распознавать и уничтожать зарождающиеся опухоли (иммунологическое наблюдение за раком). Их гипотеза намного опередила свое время, а технологические препятствия затрудняли доказательства, поэтому теория не была одобрена. В последние годы теория иммунологического наблюдения вновь набрала обороты, поскольку данные убедительно свидетельствуют о том, что иммунная система помогает сдерживать опухоли и, следовательно, опухоли должны избегать иммунного ответа, чтобы выжить. В недавнем изложении эта теория была усовершенствована, чтобы включить концепцию иммуноредактирования, при которой иммунная система уничтожает сильно антигенные опухолевые клетки, обеспечивая преимущество в выживании слабо антигенным клеткам. Экспериментальные доказательства этой концепции включают различия между опухолями, выращенными у иммунокомпетентных мышей (выживают только слабо антигенные опухоли) и мышей с ослабленным иммунитетом (не наблюдается отбора против сильно антигенных опухолей), сейчас появляются доказательства, которые позволят нам понять важность иммуноредактирования при спонтанном раке. То, что микроокружение опухоли формирует и поддерживает иммуносупрессивный барьер, является более убедительным доказательством роли иммунной системы в ограничении роста опухоли и метастазирования. Этот иммуносупрессивный барьер включает клеточные факторы, такие как регуляторные Т-клетки (Treg), миелоидные супрессорные клетки (MDSCs) и МSCs. Растворимые факторы, включая трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и иммуноглобулины, также прямо или косвенно способствуют созданию иммуносупрессивного барьера. Это активная область фундаментальных и клинических исследований, в которой онкология домашних животных находится на переднем плане, например, благодаря созданию и утверждению первой активной генно-терапевтической противораковой вакцины от меланомы собак.
Революционным достижением в терапии рака стала способность блокировать иммунные контрольные точки, которые задействованы в ряде опухолей, особенно в тех, которые имеют нестабильный геном и склонны генерировать большее количество неоантигенов (рис.1.5). Антитела против цитотоксических Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4), а также против белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1) и соответствующего ему лиганда, лиганда запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-L1), направлены на реактивацию опухолеспецифичных Т-клеток и вызывают устойчивый противоопухолевый иммунный ответ. Замечательные результаты, наблюдаемые у пациентов, получавших блокаду иммунных контрольных точек в качестве дополнительной терапии или терапии первой линии, сделали эту группу препаратов частью стандарта лечения нескольких видов рака легких, злокачественной меланомы, почечно-клеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака мочеполовой системы, некоторых видов рака толстой кишки и некоторых видов рака печени.
Ингибиторы контрольных точек в настоящее время проходят клинические испытания на собаках, экспрессия PD-L1 у собак была обнаружена при ряде типов опухолей у собак, включая мастоцитому, меланому, почечно-клеточный рак и некоторые другие. У собак CTLA-4 был идентифицирован и клонирован, хотя собачий анти–CTLA-4 еще не разработан, но агонистическая молекула CTLA-4, рекомендуемая для собак, была успешно использована для индуцирования толерантности в модели трансплантации.
Рис. 1.5. Распространенность соматических мутаций при различных типах рака у человека. Каждая точка представляет выборку, а красные горизонтальные линии - среднее число мутаций при соответствующих типах рака. Вертикальная ось (в логарифмическом масштабе) показывает количество мутаций на мегабазу; различные типы рака упорядочены по горизонтальной оси в соответствии с их средним числом соматических мутаций. ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз; ОМЛ - острый миелоидный лейкоз; ХЛЛ - хронический лимфолейкоз. (Использовано с разрешения Александрова Л.Б., Никзейнала С., Веджа Д.К. и др. Признаки мутационных процессов при раке человека. Nature. 2013, 22 августа;500(7463):415-421. https://doi.org/10.1038/nature12477. Fig. 1.1.)

Адаптивная эволюция и микроокружение опухоли

Между опухолью и микросредой происходит двунаправленный поток информации, и каждая из них помогает формировать другую в функциональную растущую ткань, способную уклоняться от атаки хозяина или противостоять ей. Предыдущее упоминание о «преимуществах избирательного роста», напоминающее дарвиновский отбор, не случайно. Теория клональной эволюции рассматривает важность последовательных генетических изменений, обеспечивающих преимущества в росте и выживании, однако к этому следует добавить тот факт, что в дополнение с этими самодостаточными явлениями, влияющими на рост и выживание, опухолевые клетки также должны избегать «хищников» (например, воспаления и иммунной системы). По сути, взаимодействие опухоли с ее микросредой и, в конечном счете, с хозяином фактически подчиняется дарвиновским законам эволюции, хотя и в ускоренном временном масштабе. Это проявляется в способности опухолей модулировать стромальные клетки, чтобы они поддерживали свой собственный рост, обеспечивая подходящую матрицу и обилие питательных веществ, одновременно сдерживая противоопухолевые реакции.
Как и в случае с другими селективными средами, опухоли, которые перерастают свое непосредственное окружение, поддерживающее их рост, должны изменять эту среду в соответствии со своими потребностями или определить другие благоприятные места, где они могут закрепиться. Недавно было показано, что микроокружение опухоли оказывает значительное влияние на набор генов, экспрессируемых зарождающимися опухолевыми клетками. Зарождающиеся клетки саркомы, в свою очередь, могут находиться в состоянии покоя в отдаленных микроокружениях, сами модулируя рост, морфологию и поведение компонентов микроокружения в процессе метастатического распространения.

Эпигенетические события

События, приводящие к раку, необязательно должны быть вызваны мутациями, но могут быть вызваны эпигенетическими изменениями, которые могут изменять фенотип без изменения генотипа. Два хорошо изученных эпигенетических механизма регулируют геном экспрессии; метилирование остатков 5’—C—фосфат—G—3’ (CpG) в промоторных областях и деацетилирование гистонов приводят к сайленсингу генов, нарушая механизм транскрипции. Последствия глобальных изменений в метилировании или деацетилировании (например, путем инактивации ДНК-метилаз или гистондеацетилаз) остаются не до конца понятыми, но глушение определенных генов путем метилирования связано с многочисленными видами рака у людей и животных. Одним из важных наблюдений является то, что большинство (или все) генов, которые подвергаются глушению путем метилирования при определенных видах рака, инактивируются в результате мутации или делеции при других видах рака, и очевидно, что программы развития, которые контролируют структуру хроматина, играют роль в определении восприимчивости к мутациям и, следовательно, предположительно, риска развития рака. Эта область исследований, вероятно, совершит следующий гигантский скачок в нашем понимании этиологии рака. Как и в случае мутаций, регуляция генов эпигенетическим путем может происходить спорадически или передаваться по наследству. Подавление некоторых генов-супрессоров опухолей при спорадических формах рака чаще происходит в результате эпигенетического метилирования, чем в результате мутации или делеции. Эти различные механизмы подавления генов не эквивалентны, поскольку каждый из них приводит к специфическим фенотипам опухолей. Например, данные, полученные в наших лабораториях, указывают на то, что потеря собачьей хромосомы 11 с последующей делецией локуса-супрессора опухоли INK4, содержащего гены CDKN2A, CDKN2B и ARF и метилирование CDKN2A ассоциировано с морфологически различными типами Т-клеточной лимфомы, которые имеют различную клиническую картину и прогноз. Геномный импринтинг представляет собой уникальный пример того, как наследственные эпигенетические изменения влияют на предрасположенность к раку. Геномный импринтинг относится к паттерну экспрессии гена, который определяется родительским происхождением гена, другими словами, в отличие от большинства генов, в которых экспрессируются оба родительских аллели, экспрессируется только один аллель (специфически полученный от матери или от отца, в зависимости от гена) импринтированный ген экспрессируется, а другой постоянно подавляется. Эпигенетические изменения в опухоли Вильмса и наследственном раке толстой кишки (среди прочих) изменяют экспрессию импринтированного аллели, что приводит к потере импринтинга и вызывает сверхэкспрессию гена фактора роста инсулина-2 (IGF2).

Раковые стволовые клетки

Парадоксальная природа некоторых видов рака привела к появлению понятия «предвестник рака», или CSC, еще в 1960-х годах. Лучшей иллюстрацией этой концепции является хронический миелолейкоз (ХМЛ), при котором основная часть опухоли состоит из терминально дифференцированных нейтрофилов, неспособных к повторному развитию злокачественной опухоли. Однако было очевидно, что в этой популяции опухолей присутствовали мультипотентные стволовые клетки. В 1994 году группа Дика убедительно доказала, что другой тип лейкоза, острый миелолейкоз (ОМЛ), может вызывать это иерархически организованное заболевание, при котором небольшое количество клеток, не обнаруживаемых обычными методами, может быть выделено у пациентов и использовано для воспроизведения всего спектра заболевания на животной модели. Это привело к появлению CSC, или гипотезе «клетки, инициирующие опухоль», основанной на представлении о том, что опухоли иерархически организованы в субпопуляцию клеток, которые сохраняют или приобретают способность к самообновлению и ответственны за инициирование и поддержание опухоли. Другая субпопуляция клеток, состоящая из потомства CSC подвергается частичной или полной дифференцировке и теряет способность поддерживать опухоль, хотя все еще способствует заболеванию раком. Эта гипотеза коренным образом изменила понимание рака, но также вызвала споры о том, насколько широко применима эта модель. В конкурирующей гипотезе, обычно называемой стохастической моделью, все клетки в опухоли обладают одинаковой способностью к самообновлению. Согласно этой модели, процесс развития рака полностью (или почти полностью) управляется путем отбора благоприятных мутаций в окружающей среде. Эта модель неизбежно предсказывает, что рак является неизбежным исходом для многоклеточных организмов и лишь немногие долгоживущие животные достигают репродуктивного возраста, если таковые вообще имеются. Таким образом, в силу необходимости эта модель должна предполагать существование защитных механизмов, не зависящих от риска развития рака (например, эффективных механизмов репарации ДНК и иммунного надзора).
Эти две модели могут представлять собой непрерывный процесс, зависящий от того, в какой степени CSCs подвергаются асимметричному или симметричному делению. В условиях, в которых деления CSC в основном асимметричны, было бы заметно небольшое количество CSC и популяция достигла бы иерархической организации, в условиях, в которых CSC подвергались симметричным делениям, практически каждая клетка в опухоли обладала бы свойствами, подобными CSC и организация была бы более согласована со стохастической моделью. Преобладает мнение, что CSC существуют и характеризуются как специфическими фенотипами, так и определенными наборами мутаций небольшого числа генов. Затем другие мутации наделяют их потомство ограниченной или обширной способностью подвергаться запрограммированной дифференциации, что приводит к появлению отчетливых клинических фенотипов, характерных для острых и хронических лейкозов или опухоли высокой и низкой степени злокачественности.
У животных-компаньонов клетки-предшественники с предполагаемыми CSC свойствами, способствующими распространению опухоли, были идентифицированы при гемангиосаркомах, остеосаркомах, опухолях головного мозга и, возможно, лимфоме. Эти клетки, по-видимому, полагаются на метаболическое и иммунное перепрограммирование, регулирующее их программы самообновления и дифференцировки (рис. 1.6).
Как и в случае с остальной генетикой рака, информация в этой области быстро развивается. Крупномасштабные достижения в области биоинформатики и концепции интегрируют теорию CSC в основное русло исследований рака и биологии, а также в разработку новых диагностических и терапевтических стратегий. Например, похоже, что как и гемопоэтические стволовые клетки, ниша CSC способствует олигоклональности и некоторому генетическому разнообразию. Таким образом, конкуренция клонов может приводить к возникновению гетерогенных опухолей и поддержанию запаса клеток, которые могут восстановить опухоль, когда терапия эффективно убивает преобладающего клона CSC и его потомство. Аналогичным образом, конкуренция клонов может способствовать распространению на большие расстояния путем отбора клеток с различными способностями. Крайним примером может служить потенциальная возможность того, что одна опухолевая клетка (или небольшая популяция олигоклональных клеток в опухоли) может привести к образованию гистологически отличных опухолей — событие, которое наблюдалось при ксенотрансплантированных саркомах.
Рис. 1.6. Предлагаемая модель раковых клеток, демонстрирующая их способность формировать и поддерживать сферы. (Использовано с разрешения Кима Дж. Х., Франца А.М., Сарвера А.Л. и др. Модуляция метаболизма жирных кислот и подавление иммунитета являются особенностями формирования опухолевой сферы in vitro при онтогенетически различных видах рака у собак. SFE, эффективность сферообразования. Конференция по ветеринарии, март 2018, 16(1):E176-E184. https://doi. org/10.1111/vco.12368. Fig. 1.5.)

Недавние достижения в генетике рака собак

Важным концептуальным достижением в генетике рака собак стало выявление консервативных (гомологичных) отклонений в спонтанных опухолях собак, которые ранее были описаны в опухолях человека. Прототипическим примером была структурная аберрация, возникающая в результате сбалансированной хромосомной транслокации, которая создает гибридный ген, состоящий из большей части гена BCR (расположенного на 22-й хромосоме у человека и на 26-й хромосоме у собак) и усеченной формы гена ABL (по совпадению, расположенного на хромосоме 9 как у людей, так и у собак) в CML. Обе транслокализации дают начало производной хромосоме, филадельфийской (Ph) хромосоме у людей и хромосоме «Роли» у собак. Определенные числовые отклонения (изменения в количестве копий ДНК) сходным образом сохраняются у обоих видов при различных раковых заболеваниях, включая лимфому, саркому мягких тканей, остеосаркому и опухоли головного мозга.
Развитие специфических опухолей из клеток, несущих такие общие мутации, неудивительно, но почему гомогенные, высоко консервативные патологические перестройки, делеции или амплификации происходят в клетках разных организмов? Одним из вариантов является отбор по фенотипу, другими словами, генетическое изменение «замораживает» развитие данной клеточной линии на определенной стадии и усиливает рост и выживаемость по сравнению с нормальными клетками в нише. Но также возможно, что эти мутации эволюционно связаны на механистической основе. Например, считается, что перестройки локуса тяжелой цепи иммуноглобулина и локуса MYC происходят из-за распознавания фланкирующих MYC последовательностей ферментативной системой рекомбиназы. Известно, что такой механизм не действует в других определенных местах, поэтому другие мутационные события могут происходить стохастически, а их повторяющиеся характеристики у нескольких видов являются результатом селективного преимущества, предоставляемого приобретенным геном клетке высокоспецифичной линии в высокоспецифичных условиях. Другая возможность заключается в том, что они связаны с ядерной анатомией клетки и, в частности, вызваны близостью хромосомных областей, клеточным стрессом, неправильной репарацией ДНК (или, как упоминалось ранее, рекомбинацией), а также особенностями последовательности ДНК и хроматина, такими как точки останова повторного использования. Третья интересная возможность заключается в том, что клеточные геномы возвращаются к конфигурации, которая была обнаружена у общего предка (таким образом, высокое сродство и специфичность между перестроенными хромосомными сегментами приводят к одному и тому же повторяющемуся событию у многих пациентов), но утрачена в процессе эволюционной перестройки хромосом и в том, что эти участки представляют собой мишени для делеций или дупликаций генов, которые неоднократно приносили пользу видам в условиях естественного отбора и таким образом закреплялись в их современных потомках.
У собак и других домашних животных сосуществование генетических изолятов в замкнутых популяциях, которые мы называем «породами», наряду с животными смешанного разведения позволяет изучить, как относительно однородный фон влияет на развитие рака в беспородных популяциях. Собаки были первым видом, у которого было показано, что генетический фон влияет на формирование геномов опухолей и профилей экспрессии опухолевых генов, что подчеркивает полезность сравнительных подходов к пониманию генетики рака. За последнее десятилетие, технологические достижения в области секвенирования нового поколения и биоинформатики улучшили наше понимание этих взаимосвязей. Специалисты GWASs выявили специфические для заболевания аллели риска при гистиоцитарной саркоме, плоскоклеточных карциномах пальцев, остеосаркомах, опухолях молочной железы у собак, В-клеточных лимфомах и гемангиосаркомах, опухолях тучных клеток, опухолях головного мозга у восприимчивых пород собак. В случае с остеосаркомой, исследование GWAS выявило 33 уникальных локуса риска у трех пород, и, хотя ни один из них явно не перекрывался, существование общих аллелей риска могло быть замаскировано, поскольку они находятся в пределах определенных областей у некоторых пород (рис. 1.7).
Единые данные GWAS указывают на роль CDKN2A и связанных с ним процессов регуляции цикла в риске развития остеосарком, значимость этих путей была независимо подтверждена в качестве ключевого показателя прогноза при остеосаркомах у собак с помощью исследований экспрессии генов. В случае гемангиосарком и В-клеточных лимфом, двух гистологически различных опухолей, которые обычно встречаются у золотистых ретриверов, GWAS идентифицировал два общих локуса риска на хромосоме 5. Это наблюдение позволяет предположить, что гемангиосаркомы и В-клеточные лимфомы могут происходить из общей линии гемопоэтических клеток-предшественников. Такая тщательная работа улучшила наше понимание того, как различные наследственные признаки связаны с фенотипами рака у собак, хотя еще предстоит выяснить, будут ли эти признаки общими для близкородственных пород или же они способствуют независимому повышению риска.
Завершено секвенирование опухолевых и нормальных экзомов нового поколения для лимфомы собак (рис. 1.8), гемангиосаркомы и остеосаркомы. В случае В–клеточных лимфом было секвенировано 64 экзома золотистых ретриверов и кокер-спаниелей. В каждой опухоли было в среднем по 500 соматических мутаций, из которых около 20 были немыми кодирующими мутациями. Наиболее распространенными в настоящее время мутировавшими генами были TRAF3, FBXW7 и POT1, которые регулируют сигнальные пути теломеразы и аутоиммунитет. FBXW7 мутации, в частности, были обнаружены у 15 из 54 (28%) образцов золотистых ретриверов и в 1 из 10 (10%) образцов кокер-спаниелей. Две наиболее распространенные немолчные мутации в FBXW7 были взаимоисключающими и привели к замене аминокислот аргинина на лейцин в положениях 470 и 484 соответственно. Эти остатки также являются очагами мутации FBXW7 при раковых заболеваниях человека.
Экзомы при Т-клеточных лимфомах были более гетерогенными, тем не менее, 7 из 16 периферических Т-клеточных лимфом боксеров содержали мутации в путях PTEN-mTOR. Однако этих данных недостаточно, чтобы определить, связано ли это с генетической предрасположенностью к мутациям PTEN и других функционально связанных генов у боксеров или с ассоциацией, при которой такие мутации благоприятствуют отбору онтогенетически связанных опухолей. Поскольку гены оси PTEN-mTOR также являются распространенными мишенями мутаций при раковых заболеваниях человека, исследования Т-клеточной лимфомы собак могут помочь раскрыть их вклад в возникновение и прогрессирование рака у уязвимых пород и предоставить платформу для исследования безопасности и эффективности лекарств, воздействующих на эти пути.
В случае гемангиосаркомы независимые отчеты двух групп зафиксировали рецидивирующие соматические мутации TP53 и PIK3CA более чем в 50% опухолей на фоне множества «частных» мутаций (т.е. уникальных для отдельных опухолей). А в случае с остеосаркомой два независимых исследования выявили соматические мутации в TP53 как наиболее распространенную генетическую аномалию в этой опухоли. Секвенирование экзома также подтвердило, что хаотические геномы остеосаркомы и гемангиосаркомы имели обширные, хотя и минимально перекрывающиеся, аберрации числа копий, которые значительно превышали те, которые были обнаружены при лимфомах, как и следовало ожидать, транслокации, приводящие к слиянию генов de novo, также чаще встречались при гемангиосарокоме и остеосарокме, чем при лимфоме.
Большинство кодирующих мутаций, выявленных с помощью секвенирования экзома, были подтверждены в наборах данных RNAseq по тем же случаям, что позволило нам провести наблюдение за другими собаками других пород и сделать вывод, что распространенные соматические мутации при лимфоме, гемангиосаркоме и остеосаркоме не связаны с породой, возрастом, полом или гормональным статусом (интактный или кастрированный).
Ожидается, что с появлением последовательности генома у кошек начнутся геномные исследования, включая GWAS, сравнительную геномную гибридизацию и секвенирование следующего поколения.
Рис. 1.7 Исследование геномной ассоциации по смешанной модели корректирует структуру популяции и идентифицирует 33 локуса, ассоциированных с остеосаркомой, что объясняет значительную долю различий в фенотипе. В каждой породе графики QQ не показывают признаков расслоения относительно ожидаемого распределения, определяя номинальную значимость при −log10p, равную 3,5, и 95% эмпирически определенные доверительные интервалы (пунктирная серая линия) при -log10p, равные (А) 5 у борзых, (В) 4 у ротвейлеров и (С) 3,7 у ирландских волкодавов. У ирландских волкодавов наблюдается плато SNP при P = 6,6 × 10 до 5 соответствует гаплотипу размером 1,65 Мб на хромосоме 18, достигающему максимума в гене GRB10. (D) У борзых собак 14 локусов имеют p > 0,0005, при этом 1 локус на хромосоме 11 превышает 95% доверительные интервалы (пунктирные линии). (E) У ротвейлеров идентифицированы 15 и 6 локусов соответственно, (F), в то время как у ирландских волкодавов идентифицированы только 4 и 2 локуса соответственно. (G) Неконтролируемая иерархическая кластеризация определяет два подтипа остеосаркомы (ветвь A и ветвь B), которые характеризуются двумя реципрокными кластерами генов (кластер генов 1 и кластер генов 2). Тепловая карта показывает 282 дифференциально экспрессируемых транскрипта (p ≤ 0,0068, среднее значение кратности> 3). Цвета тепловой карты отражают выраженность изменения складок по центру медианы после преобразования log2 (количественное представление цветов приведено на шкале внизу). Гены с повышенной регуляцией показаны красным, а гены с пониженной регуляцией - зеленым. (H) Выживаемость по методу Каплана-Мейера и логарифмический ранговый анализ 21 собаки из когорты с известными показателями выживаемости делятся на две клинически значимые группы при остеосаркоме у собак. Столбец определяет группы для анализа Kаплана-Мейера. Среднее время выживания для собак в отделении А составило ≈2,8 месяца, а средняя продолжительность жизни собак в отделении В составила ≈14 месяцев. (Использовано с разрешения автора. (А–Ж) от Карлссона Э.К., Сигурдссона С., Иванссона Е. и др. Геномный анализ 33 локуса наследственной остеосаркомы у собак, включая регуляторные варианты вблизи CDKN2A/B. Биология генома. 12 декабря 2013 г.;14(12):R132. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-12-r132. Рис. 1.2, а–f. (G) и (H) от Скотт Мак, Сарвер ЭЛ, Гэвин К.Дж. и др. Молекулярные подтипы остеосаркомы, идентифицированные путем уменьшения гетерогенности опухоли с помощью межвидового сравнительного подхода. Bone. Сентябрь 2011 г.; 49(3):356-367. https://doi. org/10.1016/j.bone.2011.05.008. Рисунки 1.1 и 1.6B)

Вывод

Генетическая основа рака в настоящее время не вызывает сомнений. По оценкам, для явной злокачественной трансформации требуется по меньшей мере пять-семь мутационных событий. Эти события могут происходить за счет множества механизмов, включая наследственные факторы, элементы окружающей среды и/или стохастические повреждения ДНК в процессе репликации клеток. Нестабильность генома, по-видимому, необходима для создания патогенной молекулярной программы конвергентных регуляторных сигнальных путей, которые вызывают клиническое заболевание. В конечном счете, субпопуляция, обладающая метастатическими свойствами и устойчивая к лекарственным препаратам, приводит к смерти больного раком. Скорость потока информации таковы, что мы прогнозируем, что в ближайшее десятилетие произойдут дополнительные трансформационные изменения в нашем восприятии того, как гены взаимодействуют с макросредой на уровне организма и с микросредой в опухолях. Хотя вполне возможно, что рак у высших позвоночных является неизбежным следствием эволюции, улучшение нашего понимания фундаментальных механизмов, лежащих в основе злокачественной трансформации и прогрессирования опухоли, позволит разработать стратегии, направленные на улучшение качества жизни и исходы для онкологических больных.
РАЗДЕЛ В: ХИМИЧЕСКИЕ, ФИЗИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ
КЭРОЛИН Дж. ГЕНРИ И БРАЙАН К. ФЛЕСНЕР
В 1978 году Конгресс США распорядился разработать первый Отчет о канцерогенах (RoC) - документ, предназначенный для информирования общественности и работников здравоохранения о потенциальной опасности рака. Теперь по закону этот документ должен публиковаться секретарем Министерства здравоохранения и социальных служб каждые 2 года. В четырнадцатом издании RoC, выпущенном в 2016 году, перечислены 248 потенциальных канцерогенов, из которых 61 классифицируется как известные канцерогены для человека, а 186 - как разумно предполагаемые канцерогены для человека. Пять из семи дополнительных канцерогенов были вирусами: вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1-го типа, Т-клеточный лимфотропный вирус человека 1-го типа, вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши и вирус полиомы клеток Меркеля. Хотя по животным-компаньонам такого отчета не существует, можно разумно предположить, что такой список в значительной степени совпадает с перечнем потенциальных канцерогенов, обнаруженных в RoC. Список канцерогенов, которые, как сообщается, вызывают рак у домашних животных, менее обширен, в этом разделе рассматриваются химические, физические и гормональные факторы, которые связаны с развитием канцерогенеза у домашних животных. Вирусный канцерогенез рассматривается в отдельном разделе. раздел (см. раздел С ниже в этой главе). Кроме того, более подробная информация об эпидемиологии рака и достоверности данных, подтверждающих эти факторы, представлена в главе 4 (см. В частности, таблицы 4.4 и 4.5).
Рис. 1.8 Секвенирование опухолевого и нормального экзомов собак следующего поколения для выявления лимфомы у собак трех пород. (А) Количество образцов и среднее значение мутаций для каждой породы и иммунофенотипа. (В) Совпадение значительно мутировавших генов между типами лимфомы. На левой панели показано, что две породы, предрасположенные к В-клеточной лимфоме, имеют общие гены с наиболее значительными мутациями. На центральной панели показано, что две породы, предрасположенные к Т-клеточной лимфоме, не имеют общих генов с наиболее значительными мутациями. На правой панели показано, что некоторые из генов, предрасположенных к В-клеточной лимфоме, частично совпадают, мутировавшие гены могут быть обнаружены во всех В-клеточных лимфомах и во всех Т-клеточных лимфомах. (Использовано с разрешения Elvers I, Turner-Maier J, Swofford R и др. Секвенирование экзомов лимфом трех пород собак выявило закономерности соматических мутаций, отражающих генетический фон. Обзор генома за 2015 год 25(11) ноября:1634-1645. https://doi.org/10.1101/gr.194449.115. Figs. 1.1А и 1.2.)

Химические факторы

Табачный дым в окружающей среде


Употребление табака людьми продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности во всем мире; по оценкам, в следующем столетии может погибнуть 1 миллиард человек. В настоящее время Главный хирург США признает, что курение вызывает такие виды рака, как рак легких, пищевода, мочевого пузыря, поджелудочной железы и другие. Конечно, животные вряд ли являются основными курильщиками, но они живут в нашей среде обитания и часто подвергаются пассивному курению. Несмотря на многочисленные свидетельства того, что пассивное курение увеличивает риск развития рака легких у людей, данные об этом у домашних животных менее убедительны. Одно исследование методом случай-контроль с участием собак с раком легких, проведенное в двух ветеринарных клиниках, показало лишь слабую связь между проживанием с курильщиком и развитием рака легких, риск не увеличивался с увеличением индекса воздействия табачного дыма. Кроме того, более недавнее исследование случай-контроль не выявило связи между пассивным курением и первичным раком легких у собак. Однако связь между табачным дымом в окружающей среде и раком носа у собак, особенно долихоцефальных пород, была подтверждена в ходе исследования случай-контроль, которое проводилось с 1986 по 1990 год.
Основываясь на данных о людях, свидетельствующих о том, что курение может увеличить риск развития Неходжкинской лимфомы, Бертон и соавт. исследовали взаимосвязь между воздействием пассивного курения и развитием лимфомы у кошек. В исследовании случай-контроль, проведенном с участием 80 кошек со злокачественной лимфомой и 114 контрольных кошек с заболеваниями почек в период с 1993 по 2000 год, относительный риск развития лимфомы у кошек, подвергшихся воздействию пассивного курения в домашних условиях, составил 2,4. Как сообщалось, у курящих мужчин риск развития лимфомы возрастал с увеличением продолжительности или количества воздействия. Недавнее итальянское исследование, посвященное обращению с отходами и борьбе с раком у домашних животных, показало, что воздействие пассивного курения значительно повышает риск развития лимфомы у собак.
Выдвигается гипотеза о том, что вдыхание и проглатывание канцерогенов от пассивного курения во время груминга, может предрасполагать кошек, содержащихся в домах курильщиков, к развитию плоскоклеточного рака полости рта, Бертоне и соавт. исследовали пассивное курение и другие факторы риска, связанные с окружающей средой и образом жизни у кошек с плоскоклеточным раком ротовой полости. Воздействие пассивного курения было связано с двукратным, но статистически незначимым повышением риска плоскоклеточного рака полости рта . В отдельном отчете исследователи обнаружили положительную связь между пассивным курением и сверхэкспрессией p53, однако результаты снова оказались противоречивыми, не были статистически значимыми. Было показано, что потеря дикого типа р53 и/или усиление функции мутантного р53 являются воздействие табака и играют важную роль в канцерогенезе рака легких у людей.162 Вышеупомянутое предположение о том, что мутации ETS и p53 могут играть роль в этиологии плоскоклеточного рака полости рта у кошек , интригует. Изучение других генетических мутаций и эпигенных аберраций у животных с опухолями, подвергшихся воздействию пассивного курения, оправдано.

Пестициды, гербициды и инсектициды


В 1991 году исследователи из Национального института рака (НИР) завершили исследование случай-контроль, чтобы изучить взаимосвязь между воздействием на собак гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-D) и развитием лимфомы. В течение 4-летнего периода было выявлено 165 собак с гистологически подтвержденным диагнозом лимфомы на основе компьютеризированной медицинской документации из трех ветеринарных клиник. В каждом случае животное было сопоставимо по возрасту с двумя контрольными группами животных. Первая контрольная группа состояла из собак, у которых в течение того же периода времени были диагностированы опухоли, отличные от лимфомы, а вторая контрольная группа представляла собой неопухолевую группу, отобранную из всех других собак, у которых были состояния, не связанные с воздействием химических веществ. Владельцев опросили об использовании в домашних условиях коммерческих средств по уходу за газонами и о возможном воздействии на них гербицидов, применяемых хозяйкой. Была выявлена положительная связь между применением 2,4-D и использованием коммерческих услуг по уходу за газонами и развитию лимфомы. Риск развития лимфомы удваивался, когда владельцы обрабатывали газон жидкостью или гранулами 2,4-Д четыре или более раз в год. После того, как были опубликованы эти результаты, была созвана независимая экспертная комиссия для оценки достоверности исследования НИР. Комиссия выразила обеспокоенность по поводу первоначального плана исследования, анализа и интерпретации данных, придя к выводу, что на основе представленных данных невозможно установить взаимосвязь между воздействием 2,4-D и развитием лимфомы у собак. В ответ на это первоначальные исследователи повторно проанализировали свои данные, решив многие проблемы, поднятые группой по научному обзору. Было использовано более строгое определение воздействия 2,4-D, включающее только случаи, когда владелец применял 2,4-D в качестве единственного гербицида и не пользовался другими химикатами для газонов или услугами по уходу за газонами. Во втором отчете не было показано статистически значимой связи между воздействием 2,4-D и развитием лимфомы , однако в нем была указана зависимость доза- эффект между частотой заболевания и количеством ежегодных 2,4-D заявок от владельцев собак. В последующем исследовании, проведенном учеными из Мичиганского государственного университета, первоначальные данные за 1991 год были повторно проанализированы с использованием более строгого определения воздействия и был завершен анализ зависимости доза-эффект. Исследование, которое финансировалось целевой группой химической промышленности, не выявило зависимости между количеством применений 2,4-D и возникновением собачьей лимфомы. Хотя у собак, подвергшихся воздействию газонов, обработанных гербицидами, была выявлена повышенная экскреция 2,4-D с мочой, прямая связь между таким воздействием и развитием лимфомы не была выявлена.
Исследование случай-контроль, проведенное в Италии в 2011 году, было направлено на оценку влияния воздействия загрязняющих веществ в жилых помещениях на риск развития лимфомы. Исследователи не смогли продемонстрировать связь между воздействием пестицидов (которые, по их мнению, включали гербициды) и развитием лимфомы. Однако они обнаружили, что проживание в промышленных зонах и использование владельцами химических веществ, таких как краски и растворители были в значительной степени связаны с лимфомой. Более масштабное исследование типа случай-контроль, в котором приняли участие более 260 случаев лимфомы у собак, 240 и 230 случаев доброкачественных опухолей и хронических заболеваний, соответственно, было проведено в одной ветеринарной учебной больнице. В этом исследовании, основанном на анкетировании, случаи лимфомы у собак, чаще были зарегистрированы в домохозяйствах с профессиональным применением пестицидов (OR = 1,7) или самостоятельно применяемых инсектицидах (OR = 2,7). Препараты для борьбы с блохами и клещами не были связаны с риском развития лимфомы.
Переходноклеточный рак мочевого пузыря у собак — это еще одно злокачественное новообразование, которое связано с канцерогенами окружающей среды, включая инсектициды и гербициды. Для дальнейшего выяснения механизма канцерогенеза собачьей мочи, вызываемой химикатами для газонов, в моче собак в радиусе 50 миль от Уэст-Лафайета, штат Индиана, были обнаружены 2,4-D и другие гербициды. Интересно, что химические вещества были обнаружены в моче собак как с обработанных, так и с необработанных участков. Однако за собаками, участвовавшими в этом исследовании, не наблюдали на предмет развития переходноклеточного рака мочевого пузыря. В исследовании случай-контроль, участвовали 59 собак с переходноклеточным раком мочевого пузыря и 71 собака, сопоставимые по возрасту и размеру, с другими новообразованиями или хроническими заболеваниями. Ученые сравнили эти две группы для оценки влияния ожирения, воздействия сигаретного дыма и химических веществ, а также использования местных инсектицидов на риск развития переходноклеточного рака мочевого пузыря. Они сообщили о повышенном риске развития переходноклеточного рака мочевого пузыря у собак, получавших местные инсектициды и у собак с избыточным весом или ожирением. Шотландские терьеры, которые и так подвержены повышенному риску развития уротелиального рака из -за предрасположенности к этому породы, были более тщательно изучены в отношении воздействия химических веществ. Шотландские терьеры подвергающиеся воздействию средств по уходу за газонами и садом, содержащих феноксигербициды, в том числе 2,4-D, 4-хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота (MCPA) и 2- (4-хлор-2-метилфеноксил) пропионовая кислота (MCPP) имеют повышенный риск развития переходноклеточного рака мочевого пузыря. Новые средства для местного применения от блох и клещей были протестированы в популяциях шотландских терьеров и не были связаны с повышенным риском развития переходноклеточного рака мочевого пузыря.
В вышеупомянутом исследовании был отмечен повышенный фактор риска развития плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек, которые носили ошейники от блох. Хотя связь между феноксигербицидами и развитием таких видов рака, как плоскоклеточный рак ротовой полости, лимфома и переходноклеточный рак мочевого пузыря, была противоречивой, рекомендуется попытаться ограничить воздействие этих продуктов на домашних животных.

Циклофосфамид


Цитотоксический алкилирующий агент циклофосфамид был замешан в развитие рака мочевого пузыря у людей и собак. Известным потенциальным побочным эффектом терапии циклофосфамидом является стерильный геморрагический цистит, который развивается из-за образования его метаболита акролеина. Акролеин вызывает пироптотическую реакцию в уротелии, приводящую к образованию язв, он также стимулирует активные формы кислорода и выработку оксида азота. В недавнем обзоре применения циклофосфамида при ревматических заболеваниях человека перечислены несколько основных выводов. Ежедневный прием циклофосфамида внутрь был связан с повышенным риском развития как геморрагического цистита, так и рака мочевого пузыря, и пациенты, у которых развился геморрагический цистит, имели повышенный риск развития рака мочевого пузыря спустя годы. У собак, получавших метрономную химиотерапию, частота геморрагического цистита, была выше, чем у собак, получавших максимально переносимую дозу циклофосфамида. Хоть и редко, но сообщалось о развитии рака мочевого пузыря после терапии циклофосфамидом у собак. У пациентов, получающих циклофосфамид в метрономных дозах, необходим тщательный мониторинг состояния мочеполовой системы.

Сельская и городская среда обитания


В нескольких отчетах были выявлены различия в заболеваемости раком у домашних животных, живущих в городских условиях и у животных, живущих в сельской местности. Основная причина этих различий неясна. Сообщалось о росте заболеваемости некоторыми видами рака у собак, включая лимфому, рак миндалин и карциному носа, в городских/промышленных условиях по сравнению с сельской местностью.
Однако сосуществование множества канцерогенов в окружающей среде в одном и том же месте затрудняет выявление «неопровержимых доказательств». Тем не менее, было рекомендовано изучение источников опасности для здоровья животных, связанных с окружающей средой и оно предоставляет подтверждающие данные для оценки канцерогенного риска у разных видов. Результаты клинического исследования случай-контроль, проведенного в Неаполе, Италия, и близлежащих городах с известными высокими уровнями незаконного сброса отходов, свидетельствуют о том, что живя в этих местах выброса отходов, повышается риск развития рака у собак, но не у кошек. Это может быть связано с уменьшением воздействия канцерогенов окружающей среды на кошек, поскольку они чаще всего являются исключительно домашними животными.

Физические факторы

Солнечный свет


Взаимосвязь между воздействием солнечного света или ультрафиолетового (УФ) облучения с последующим развитием рака кожи является одним из наиболее известных примеров физического канцерогенеза. Известный своей ролью в возникновении плоскоклеточного рака у человека, солнечный свет также считается причиной плоскоклеточного рака у домашних животных и крупного рогатого скота. В частности, светлая пигментация кожи и постоянное пребывание на солнце связаны с развитием плоскоклеточного рака на морде, ушах и носе у белых или частично белых кошек и может играть аналогичную роль в некоторых кожных поражениях плоскоклеточным раком у собак. Часть ультрафиолетового спектра-UV B (УЛЬТРАФИОЛЕТОВОЕ излучение В), которое, скорее всего, ответственно за немеланотические поражения кожи у людей и животных, находится в диапазоне 280 до 320 нм. Кумулятивное длительное воздействие УФ-В может вызывать опухоли кожи как непосредственно в результате генетических мутаций, включая мутации в гене р53, так и косвенно, нарушая реакцию иммунной системы на опухолевые антигены. Домашние животные подвергаются наибольшему риску воздействия УФ-В в полуденные часы и должны быть защищены от этого воздействия, особенно если они относятся к слабопигментированной породе.

Травма/хроническое воспаление


Воспаление было признано благоприятной характеристикой для развития опухоли, поскольку оно позволяет раку приобретать основные и формирующиеся признаки, необходимые для продолжения неконтролируемого распространения. У четырех собак с хроническим пигментным кератитом были зарегистрированы неопластические поражения роговицы, в том числе у троих плоскоклеточный рак и у одного плоскоклеточная папиллома. Хотя основную этиологию кератита подтвердить не удалось, неопластическая трансформация, вероятно, была связана с хроническим воспалением. В предыдущих отчетах сообщалось, что опухоли кошачьих глаз связаны с травмой глаза, которая вызывает вторичный увеит и разрыв хрусталика (см. главу 32). В отличие от опухолей роговицы, о которых сообщалось у собак с пигментным кератитом, поражения глаз у кошек были внутриглазными саркомами. Несмотря на различия в гистологии, во всех случаях считалось, что основная этиология связана с воспалительными изменениями. Также было высказано предположение, что хроническое воспаление является причиной внутриглазной саркомы у домашних кроликов. Другим злокачественным новообразованием у домашних животных, которое, как полагают, связано с воспалением, является саркома в месте инъекции у кошки.

Магнитные поля


Почти 40 лет назад была выдвинута гипотеза о потенциальной связи между хроническим воздействием магнитных полей в малых дозах и развитием рака у детей. С тех пор было проведено множество исследований в попытке выявить связь между магнитными полями и различными видами рака у человека, начиная от злокачественных новообразований кроветворной системы и заканчивая раком молочной железы. Магнитные поля чрезвычайно низкой частоты (<60 Гц), о которых идет речь, широко распространены в современном обществе и генерируются бытовыми приборами, промышленным оборудованием и линиями электропередачи. Домашние животные находятся в нашем окружении и если они подвергаются такому же воздействию магнитных полей, то предполагается, что животные-компаньоны подвержены такому же риску развития рака. В исследовании, проведенном в 1995 году, было установлено, что риск развития лимфомы наиболее высок у собак из семей с самыми высокими показателями воздействие магнитных полей. Риск был связан как с продолжительностью, так и с интенсивностью воздействия и был самым высоким у собак, которые проводили более 25% дня на открытом воздухе. В следующем году, по просьбе Конгресса, Национальным Исследовательским советом (НИС) было рассмотрено более 500 исследований касаемых риска развития рака и воздействия электромагнитных полей. В докладе сделан вывод о том, что, хоть и была выявлена слабая связь между развитием лейкемии у детей и воздействием электромагнитных полей, не существует четких доказательств того, что воздействие электромагнитных полей представляет реальную угрозу для здоровья человека. Насколько известно авторам, после доклада 1995 года не было опубликовано ни одного сообщения о возможной связи между магнитными полями и раком у домашних животных, хотя споры о магнитных полях продолжаются в научной литературе. Отчет НИС предполагает, что другие факторы, включая качество воздуха и близость к местам с высокой плотностью дорожного движения, могут быть более вероятными экологическими причинами рака, чем низкочастотные магнитные поля.

Радиация


Первое сообщение о развитии рака после терапевтического облучения у собаки было получено более 30 лет назад, когда ортовольтажное излучение считалось современным методом. В то время термин злокачественная трансформация была использована для описания развития злокачественных новообразований эпителия в месте предшествующего облучения акантозных эпулидов у четырех собак. После обзора более поздних случаев, связанных с облучением мегавольтами, автор первоначального отчета предположил, что следует отказаться от концепции злокачественной трансформации, поскольку возникновение вторичных опухолей маловероятно из-за истинной трансформации эпулидов в карциномы. Скорее всего, относительно высокая частота возникновения карцином в ранее облученных эпулидных местах является результатом менее эффективных форм облучения или неправильной классификации типа опухоли. Радиационный канцерогенез считается причиной вторичных опухолей, возникающих в радиационных полях. В онкологии человека большинство опухолей, возникающих в областях с интенсивным облучением, имеют мезенхимальное, а не эпителиальное происхождение. В ветеринарной литературе также можно найти несколько сообщений о саркомах, возникающих в местах предшествующего облучения. В ретроспективном обзоре 57 собак, прошедших окончательную лучевую терапию мегавольтным излучением 205 кобальтовых фотонов по поводу акантоматозных эпулидов, было описано развитие вторичной опухоли (у одной собаки саркомы, у другой остеосаркомы) у двух собак, произошедшее через 5,2 и 8,7 лет после первоначального лечения. Общая частота возникновения повторных опухолей (3,5%) была ниже, чем в предыдущих отчетах. В отчете утверждается, что риск возникновения повторных опухолей в местах проведения лучевой терапии в первую очередь представляет клиническую опасность для молодых собак, которые, как ожидается, выживут в долгосрочной перспективе. Сообщалось о вторичных опухолях по меньшей мере у 36 человек, перенесших стереотаксическую радиохирургию; таким образом, риск вторичного новообразования низок, но не равен нулю. Поскольку этот метод облучения становится все более распространенным в ветеринарии, возможно, потребуется учитывать возможность вторичных опухолей у животных-компаньонов, подвергающихся стереотаксической радиохирургии.

Хирургия и имплантируемые устройства


Сообщалось о развитии сарком в месте установки металлических имплантатов у людей, собак и лабораторных животных , однако часто бывает трудно определить, связано ли развитие саркомы с имплантатами или с другими факторами, включая осложнения при заживлении ран и остеомиелите. В трех крупных ветеринарных исследованиях изучалась взаимосвязь между хирургическими имплантатами и развитием опухолей у собак. В первом исследовании сообщалось о 222 собак, у которых после фиксации перелома развились опухоли любого вида, по сравнению с 1635 собаками, которым была выполнена фиксация перелома без последующего развития опухоли. Авторы пришли к выводу, что использование металлических имплантатов не является фактором риска развития опухоли кости. Второе исследование типа случай-контроль, проведенное с использованием ветеринарных медицинских баз данных (ВМБД), включало более 19 000 собак с фиксацией переломов, это исследование также не выявило повышенного риска повторного появления в БМВД как минимум через 2 года с диагнозом остеосаркома. Результаты были сопоставлены у собак, перенесших открытое вправление сустава. Второй отчет представлял собой двухведомственное когортное исследование, в котором оценивалось более 2400 собак, перенесших остеотомию с выравниванием плато большеберцовой кости (TPLO), с продолжительностью наблюдения более 1 года. Авторы пришли к выводу , что частота возникновения остеосаркомы в местах проведения TPLO является редкой и не обнаружили повышенной связи между инфекцией или переломом и развитие опухоли. Среднее время до появления остеосаркомы после TPLO составило приблизительно 4,5 года, что больше, чем при опухолях, возникающих в местах, удаленных от TPLO. Исследователи предполагают, что патогенез опухолей, ассоциированных с имплантатами, отличался от патогенеза спонтанных опухолей.
В более новых отчетах предпринимались попытки установить причинно-следственную связь между имплантатами и вторичными опухолями , однако небольшое число случаев и сомнительный контроль не позволяют этим исследованиям установить четкую связь. Время от времени упоминается о канцерогенезе других типов имплантатов и инородных материалов, используемых при хирургических вмешательствах у людей и в ветеринарии. В опубликованных примерах приведены собаки, у которых развиваются саркомы, связанные с кардиостимуляторами, а также несколько собак с опухолевидным образованием, вызванным сохранением хирургических тампонов или марли. Хотя истинная причинно -следственная связь еще не установлена, неоплазия в месте предыдущей операции должна быть отличительной чертой у животных с новой болью или хромотой.

Асбест


Воздействие асбеста является известным фактором риска развития мезотелиомы у людей. На самом деле, по оценкам, от 60 до 88% всех случаев мезотелиомы у людей связаны с воздействием асбеста. Аналогичная связь была обнаружена у собак, чьи владельцы занимаются или увлекаются хобби, связанным с асбестом. Эта связь была дополнительно подтверждена исследованием, в ходе которого у собак с мезотелиомой было обнаружено значительно больше асбестовых частиц, чем у контрольных собак. Сообщалось о мезотелиоме перикарда у пяти золотистых ретриверов с хроническим идиопатическим геморрагическим перикардиальным выпотом, это позволяет предположить, что другие факторы, включая предрасположенность к породе и хроническое воспаление, не связанное с воздействием асбеста, могут быть вовлечены в этиологию мезотелиомы, поражающей перикард.

Гормональные факторы

За последнее десятилетие споры о стерилизации домашних животных участились. Хотя кастрация может защищать от некоторых видов рака, недавние исследования, посвященные конкретным породам, показали потенциальную связь между кастрацией и развитием рака (таблица 1.1). В следующем разделе авторы обсуждают органоспецифические взаимосвязи между статусом половых желез, потенциальной гормональной патологией и развитием опухоли. Однако несмотря на то, что стерилизация может быть связана с повышенным риском развития рака у некоторых пород, если мы экстраполируем эту информацию на все поголовье домашних животных, риск не перевешивает проблему перенаселения и многочисленных, опасных для жизни заболеваний.

Таблица 1.1 Опухоли, на которые может повлиять стерилизация/кастрация

Опухоли с повышенным риском после кастрации

Опухоли со сниженным риском после кастрации

Опухоли со повышенным риском после ОГЭ

Опухоли со сниженным риском после стерилизации

Использовано с разрешения автора. Смит А.Н. Роль стерилизации в развитии рака. Ветеринарная клиника Норт-Ам-Смолл, анимационная практика. 2014;44:965-975.

Рак молочной железы у собак

Рак молочной железы у собак является хорошо зарекомендовавшей себя моделью гормонального канцерогенеза у домашних животных. Это наиболее распространенное новообразование у интактных самок собак, опухоль молочной железы ежегодно поражают примерно 260 из 100 000 собак в Соединенных Штатах. У собак, стерилизованных до первой течки, значительно снижается риск развития рака молочной железы; у собак, стерилизованных после второй течки, этот риск возрастает до 26%. Опухоли молочной железы в основном поражают интактных самок собак позднего среднего возраста (от 9 до 11 лет), рост заболеваемости начинается примерно в возрасте 6 лет. Несмотря на исследования, описывающие защитный эффект стерилизации на развитие опухоли молочной железы, публикация с наивысшим уровнем доказательной базы в области ветеринарии выявила лишь слабые доказательства связи из-за потенциальной предвзятости почти во всех исследованиях, прошедших скрининг. В ходе систематического обзора было получено более 11 000 ссылок и только 13 исследований, опубликованных в рецензируемых англоязычных журналах, затрагивали исследовательский вопрос авторов. В соответствии с системой доказательной базы Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), 9 из 13 исследований были оценены как имеющие высокий риск предвзятости. Остальные четыре исследования дали неоднозначные результаты, при этом во всех исследованиях была отмечена некоторая предвзятость. Авторы пришли к выводу, что некоторые данные свидетельствуют о том, что кастрация самок собак в возрасте до 2,5 лет приводит к значительному снижению риска злокачественных опухолей молочной железы, причем дальнейшее снижение возможно, если кастрировать их до первой течки. Рандомизированные контролируемые клинические исследования, опубликованные после этого систематического обзора, показали защитный эффект. У собак, стерилизованных во время удаления опухоли молочной железы, впоследствии значительно меньше развились незлокачественные опухоли, чем если бы они не были стерилизованы в то же время (коэффициент риска 0,47). Затем та же группа обследовала собак со злокачественными опухолями и обнаружила, что у собак с опухолями средней степени тяжести и положительными к рецепторам эстрогена была проведена овариогистерэктомия.
Половые стероидные гормоны, вероятно, оказывают свое основное воздействие на дегенеративные клетки на самых ранних стадиях канцерогенеза молочной железы у собак, таким образом, защитный эффект стерилизации со временем утрачивается. В дополнение к влиянию гормонов яичников на развитие рака молочной железы, применение препаратов медроксипрогестерона ацетата (комбинации прогестина и эстрогена) для предотвращения течки или лечения псевдобеременности было связано с увеличением частоты развития опухолей молочной железы у собак.
Избыток прогестин-индуцированного гормона роста (ГР) у собак возникает в молочной железе. В молочной железе ген, кодирующий ГР, может действовать аутокринным/паракринным образом, вызывая циклические изменения эпителия и, возможно, канцерогенез. Исследование, направленное на определение механизма индуцируемого прогестином экспрессии гормона роста у собак, привело к клонированию и локализации в клетке рецептора прогестерона у собак. Исследователи пришли к выводу, что в одной и той же клетке молочной железы активированный рецептор прогестерона может трансактивировать экспрессию гормона роста и функционировать как необходимый фактор транскрипции, однако при злокачественной трансформации эта регуляция может быть нарушена. Сообщалось также об экспрессии гормона роста молочной железы у людей, что позволяет предположить, что оценка связей между этим гормоном и канцерогенезом молочной железы может иметь значение для обоих видов.

Рак молочной железы у кошек


Считается, что и эстроген, и прогестерон играют важную роль в канцерогенезе молочной железы у кошек, хотя лежащие в их основе механизмы менее ясны, чем у собак. Предыдущие исследования показали, что интактные кошки и кошки, регулярно получающие прогестин, подвергаются повышенному риску развития рака молочной железы. В литературе также высказываются предположения, что как и в случае с собаками, овариоэктомия может быть защитой от развития опухоли молочной железы у кошек. В одном исследовании у кошек, перенесших овариэктомию в возрасте 6 месяцев, риск развития опухоли молочной железы снизился примерно в семь раз по сравнению с интактными кошками. Чего не хватало в ветеринарной литературе, так это эпидемиологического исследования кошек в контрольной группе, подобранной по возрасту для сравнения, чтобы конкретно изучить влияние стерилизации и ее возраста на риск развития карциномы молочной железы у кошек. Оверли и соавт. попытались решить эти проблемы в ретроспективном исследовании, в котором сравнивалась популяция из 308 кошек с подтвержденной биопсией карциномой молочной железы, диагностированной в период между 2000 и 2001 годом и контрольная популяция из 400 самок кошек, у которых не было диагностировано опухолей молочной железы, но которые были взяты из той же группы кошек, которым проводилась биопсия. Кошки из двух групп были сопоставимы по частоте встречаемости в зависимости от возраста и года постановки диагноза. В исследовании сообщалось о снижении риска на 91% у тех, кто был стерилизован в возрасте до 6 месяцев, и на 86% у тех, кто был стерилизован в возрасте до 1 года, по сравнению с интактными кошками. Несмотря на то, что исследование носило ретроспективный характер и основывалось на данных анкетирования с частотой ответов 58%, данная работа является первым опубликованным отчетом, в котором предпринята попытка сопоставить возраст контрольных животных и оценить возраст на момент стерилизации как фактор риска развития опухоли молочной железы у кошек. Хотя для подтверждения этих выводов необходимы дальнейшие эпидемиологические и проспективные исследования, представленные результаты дают некоторое основание рекомендовать овариогистерэктомию кошкам в возрасте до 1 года.

Лимфома


Данные Национального института рака по эпиднадзору, эпидемиологии и конечным результатам (SEER) показывают, что Неходжкинская лимфома примерно на 50% чаще встречается среди мужчин, чем среди женщин. Хотя сообщается о сходной предрасположенности самцов к лимфоме у собак, роль пола в этиологии лимфомы остается неясной. Автор и другие исследователи провели популяционное исследование с использованием базы данных ВМБД, чтобы определить взаимосвязь между полом и развитием лимфомы у собак. В базу данных ВМБД было включено почти 15 000 случаев лимфомы в популяции более 1,2 миллиона собак за 20 лет. У интактных сук вероятность развития лимфомы была примерно в два раза ниже, чем у стерилизованных сук и самцов, как кастрированных, так и интактных. Кроме того, в двух исследованиях, посвященных конкретным породам, оценивался статус половых желез и развитие лимфомы. В обоих исследованиях был сделан вывод о том, что стерилизация увеличивает риск развития лимфомы у золотистых ретриверов и венгерских выжл. Ретроспективный поиск медицинских карт в одном учреждении с участием более 90 000 собак, обследованных в Университете Калифорния–Дэвис (UCD), оценивали соотношение шансов (OR) и средний статус при множественных патологических процессах и новообразованиях. В этом исследовании у стерилизованных сук риск развития лимфомы был более чем в два раза (или 2,25) выше, чем у интактных сук. У кастрированных кобелей также был повышенный риск диагностирования лимфомы по сравнению с интактными кобелями. Необходимо дальнейшее изучение роли эстрогена и кастрированного статуса в развитии или профилактике лимфомы у собак.

Остеосаркома


Исторически считалось, что это заболевание чаще встречается у кобелей, обзор всех собак с остеосаркомой, представленных в Университет штата Колорадо за 27 лет, выявил равные отношения между самцами и самками. Исследование типа случай-контроль с использованием ВМБД, в ходе которого оценивался статус половых желез и развитие остеосаркомы, выявило двукратное превышение риска развития остеосаркомы у кастрированных собак. Данные, собранные с помощью анкетирования владельцев 683 собак породы ротвейлер из Северной Америки, показали, что возраст стерилизации или кастрации оказывает значительное влияние на заболеваемость саркомой костей. Как у кобелей, так и у сук, перенесших гонадэктомию в возрасте до 12 месяцев, вероятность развития опухоли кости была значительно выше, чем у интактных собак. С каждым дополнительным месяцем интактной жизни риск развития опухоли снижался на 1,4%. Остеосаркома также была оценена в вышеупомянутом исследовании Davis, в котором приняли участие более 90 000 собак. Как стерилизованные суки, так и кастрированные кобели имели значительно повышенный риск развития остеосаркомы, OR 2,53 и 1,62, соответственно, по сравнению с интактными животными. Авторы предположили, что этот повышенный риск может быть связан с большей продолжительностью жизни кастрированных собак.

Гемангиосаркома


Гемангиосаркома - крайне агрессивное и почти всегда смертельное новообразование, диагностируемое у собак чаще, чем у любых других видов, к породной предрасположенности относятся ретриверы. Вышеупомянутые породоспецифические исследования показали повышенный риск развития гемангиосарокмы у стерилизованных сук по сравнению с интактными собаками. У самок золотистых ретриверов, стерилизованных в возрасте после 1 года, диагностировали гемангиосаркому в четыре раза чаще, чем у интактных самок, или у собак, подвергшихся ранней стерилизации. Следует отметить, что были представлены только общие процентные показатели заболеваемости, статистический анализ этих показателей и последующих значений был недоступен. Авторы не сообщали о различиях кастрированного статуса и развития гемангиосаркомы у кобелей золотистых ретриверов. У стерилизованных собак породы венгерская выжла вероятность развития гемангиосаркомы была в девять раз выше, чем у интактных сук. Как и в исследовании золотистых ретриверов, не было отмечено различий между интактными и кастрированными кобелями. В крупном ретроспективном исследовании UCD у кастрированных сук и кобелей золотистых ретриверов был повышенный риск (ОRs 3,18 и 1,39 соответственно) развития гемангиосаркомы по сравнению с их интактными собратьями. Также в UCD была изучена связь между возрастом смертности от рака и удалением гонад у золотистых ретриверов. В исследование были включены голдены, доступные для вскрытия в период с 1989 по 2016 год. Гемангиосаркома была самой распространенной причиной смерти от рака у представителей этой породы. Хотя большая часть стерилизованных сук умерла от рака, их общая продолжительность жизни (9,83 года) была значительно больше, чем у собак, умерших от причин, не связанных с раком (6,93 года). Авторы пришли к выводу, что возраст оказывает большее влияние на смертность от рака, чем репродуктивный статус.

Опухоли из тучных клеток


Сообщалось о наследственной предрасположенности к развитию опухолей из тучных клеток, но гендерная предрасположенность к этому новообразованию, по-видимому, отсутствует. Опять же, в ретроспективном исследовании 90 000 собак в UCD стерилизованные суки и кастрированные кобели были подвержены повышенному риску развития опухолей из тучных клеток по сравнению с интактными собаками. Как и в случае с ранее описанными видами рака, стерилизованные суки, по-видимому, имели самый высокий риск развития опухолей из тучных клеток. Это явление отражено у золотистых ретриверов и венгерских выжл. В исследовании случай-контроль, в котором участвовали 252 собаки с опухолями из тучных клеток, был выявлен повышенный риск развития у стерилизованных сук (ОR 4,1). Несмотря на повторяющиеся данные о повышенном риске у стерилизованных сук, влияние гормонов на опухоли из тучных клеток у собак остается неясным. Существуют противоречивые данные о наличии рецепторов эстрогена в опухолях из тучных клеток у собак.

Перианальная аденома


Перианальная аденома зависит от андрогенов и встречается в основном у интактных кобелей, тогда как перианальная аденокарцинома встречается как у интактных, так и у кастрированных кобелей. Перианальные аденомы также могут развиваться у сук в результате секреции андрогенных гормонов надпочечниками. Большинство этих опухолей у кобелей рассасываются после кастрации, что еще раз подтверждает предположение о том, что андрогены участвуют в этиологии этой опухоли.

Рак предстательной железы


Хотя существует достоверная связь между наличием тестостерона и развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у собак и человека, риск развития рака предстательной железы у интактных собак не выше, чем у кастрированных. Наоборот, было доказано, что кастрированные собаки подвергаются повышенному риску. Кастрация, скорее всего, не является инициирующим событием, но считается, что она способствует прогрессированию опухоли. Четкая взаимосвязь между возрастом на момент кастрации и риском развития рака предстательной железы еще предстоит установить.
РАЗДЕЛ С: ВИРУСЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАК

ДЕННИС У. МЭЙСИ

Известно, что как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы вызывают рак. Начальным этапом злокачественной трансформации нормальных клеток большинством опухолевых вирусов является интеграция всей вирусной ДНК (или ДНК-копии ретровирусной РНК) или ее части в геном клетки-хозяина. Для некоторых вирусов были идентифицированы специфические вирусные гены (онкогены), которые приводят к злокачественной трансформации при экспрессии в нормальные клетки. Другие вирусы в процессе интеграции усиливают или подавляют экспрессию нормальных клеточных генов, что приводит к клеточной трансформации или неконтролируемому росту.

Вирусы, вызывающие опухоли у собак

Вирусы папилломы


Вирусы папилломы являются потенциально онкогенными, контагиозными и заразными, были описаны у диких и домашних животных. Вирусы папилломы считаются относительно видоспецифичными, а изоляты людей, крупного рогатого скота и собак не обладают серологической перекрестной реактивностью. Однако может происходить перекрестное заражение другими видами. Например, койот может быть заражен собачьими изолятами, а сообщалось, что вирусы папилломы крупного рогатого скота 1-го и 2-го типов заражают лошадей. Кроме того, бычий вирус папилломы был выделен из опухолей кошек, что указывает на уникальную межвидовую инфекцию у тупиковых носителей.
Шестнадцать вирусов папилломы из трех разных родов поражают собак и вызывают широкий спектр клинических синдромов — вирус папилломы собак (CPV)-1 (папилломы полости рта); CPV-2 и CPV- 6 (кожные папилломы и пигментные бляшки на коже). CPV-3, -4, -7, -8, -9, -10, -11, -14, -15, -16 это вирусы папилломы из семейства Papovaviridae, они вызывают доброкачественные заболевания слизистой оболочки и кожных покровов у собак, папилломы в редких случаях трансформируются в плоскоклеточный рак.
Вирусы папилломы собак — это ДНК-вирусы без оболочки, они крупнее парвовирусов собак, но сходны по структуре. Методы размножения In vitro не используются для идентификации вируса, но используется электронная микроскопия для обнаружения вируса в инфицированных тканях. Другие методы с различной чувствительностью и специфичностью, такие как Саузерн-блот-гибридизация, дот-блот и обратная гибридизация, используются последнее время чаще для выявления вируса. Несмотря на то, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) считается менее чувствительной, для выявления вируса в тканях чаще всего используется полимеразная цепная реакция (ПЦР). Обнаружение белка Р16 в тканях с помощью иммуногистохимии часто используется для установления связи между инфицированием папилломой и опухолевой трансформацией. Как и другие вирусы папилломы, вирусы папилломы собак устойчивы к кислотам и относительно термостабильны. Между последовательностями ДНК вирусов папилломы разных видов существует лишь ограниченная гомология последовательностей, но между изолятами любого данного вида существует значительная гомология последовательностей. Собачьи изоляты обладают преимущественно тканевым тропизмом, но было показано, что этот тропизм усиливается при приеме глюкокортикоидов и других иммуносупрессивных препаратов.

Патогенез
Вирусы папилломы обладают тропностью к тканям плоского эпителия. После проникновения вируса папилломы через разрывы на поверхности эпителия репликация вируса связана с ростом и дифференцировкой клеток многослойного плоского эпителия. После проникновения вируса в кератиноциты базального слоя, вирус подвергается расщеплению, ранний белок (Е) проникает в ядро и продуцирует эписомальные копии вирусной ДНК. Способность вируса папилломы экспрессировать ген E заставляет инфицированную клетку делиться, тем самым поддерживая репликацию вируса. По мере того, как эти клетки продвигаются к поверхности, они экспрессируют поздний ген (L), формирующий капсиды вируса, которые затем высвобождаются на поверхности отшелушивающегося эпителия. Ключевой особенностью вирусов папилломы, вызывающих онкогенез, являются белки Е, которые предотвращают выход инфицированных клеток из клеточного цикла и классифицируются как онкобелки. Считается, что количество продуцируемого белка Е и взаимодействие этих белков с клеточными регуляторными системами, включая р53, ответственны за образование очагов поражения и риск развития опухоли.
У пациентов с ослабленным иммунитетом может быть повышен тканевой тропизм к вирусам папилломы. Тип вируса папилломы и иммунная реакция организма после прививки предсказывают риск клинического заболевания; хорошая реакция организма обеспечивает защиту от развития клинического заболевания, и в этом случае инфекция остается бессимптомной. Наличие и локализация зрелого полного вируса папилломы зависит от типа вируса папилломы. Считается, что вирусы, находящиеся на поверхности папиллом, способствуют их переносу в соседние эпителиальные ткани и часто являются причиной неудачного хирургического лечения. В отличие от других онкогенных или трансформирующих ДНК вирусов, вирусы папилломы редко интегрируются в клеточный геном и остаются эписомальными.
Инфицирование эпителиальных клеток приводит к заметному увеличению клеточного митоза и гиперплазии клеток в губчатом слое с последующей дегенерацией и гиперкератинизацией. Клинические признаки гиперплазии и гиперкератинизации обычно проявляются от 4 до 6 недель после экспериментального заражения. Папилломы у собак, как правило, сохраняются в течение 4-6 месяцев во рту и от 6 месяцев до 1 года на коже, после чего происходит спонтанная регрессия, а множественные папилломы, как правило, регрессируют одновременно. Хотя против вируса папилломы вырабатываются антитела, уровни антител, по-видимому, не коррелируют ни с ростом, ни с регрессией папилломы во время инфицирования, механизм индукции или регрессии остается неизвестным. Хотя было доказано, что вакцинация защищает от инфекции, считается, что она связана с индукцией клеточного иммунитета. Сообщалось о развитии множественных поражений эпидермиса, связанных с вирусом папилломы и плоскоклеточной карциномы in situ у собаки после лечения преднизолоном и циклоспорином.

Клинические признаки
Папилломы могут быть представлены узлами, плоскоклеточной папилломой или кожным папилломатозом. Папилломы, вызванные вирусом папилломы, обычно бывают множественными и часто поражают молодых собак. У собак множественный папилломатоз чаще всего проявляется при осмотре полости рта, включая края губ, язык, слизистую оболочку гортани, твердое небо и надгортанник. Через четыре-восемь недель после заражения появляются небольшие, бледные, гладкие, приподнятые очаги поражения, которые быстро приобретают вид цветной капусты с тонкими белыми отростками, отходящими от поверхности очагов поражения. На ранних стадиях заболевания, по-видимому, поражаются многочисленные участки восприимчивой ткани в полости рта, на момент постановки диагноза может наблюдаться от 50 до 100 новообразований. Первичные жалобы у владельцев инфицированных собак связаны с неприятным запахом изо рта, одышкой, кровоизлияниями и дисфагией. Большинство папиллом полости рта начинают регрессировать через 4-8 недель, однако при некоторых поражениях полости рта регрессия может быть неполной, а некоторые, как известно, сохраняются до 24 месяцев.
Кожные (экзофитные) папилломы чаще всего встречаются у пожилых собак. Некоторые породы, такие как Керри-блю-терьеры и кокер-спаниели, по-видимому, к этому предрасположены. Чаще всего поражения появляются на голове, веках и стопах. Поражения могут быть единичными или множественными, пигментированными и/или с алопецией.
Кожные инвертированные папилломы чаще всего встречаются у молодых собак и располагаются в брюшной и паховой областях. Поражения могут быть единичными или множественными и считаются самоограничивающимися.
Множественные пигментные бляшки были описаны у молодых цвергшнауцеров и мопсов. Бляшки могут прогрессировать до образования чешуйчатых гиперкератотических плоских образований, а затем до плоскоклеточной карциномы.
Папилломы на гениталиях собак считаются редким заболеванием, имеют венерическую природу и характеризуются приподнятыми папилломатозными бляшками на половом члене или слизистой оболочке влагалища.
Папиллома на подушечках лап собак впервые была обнаружена у молодых борзых, но в настоящее время встречается у взрослых собак и других пород. Она может присутствовать на нескольких подушечках лап, межпальцевых промежутках и на нескольких конечностях.
Глазные папилломы, которые менее многочисленны и встречаются реже, чем оральные, появляются на конъюнктиве, роговице и краях век. Экспериментально установлено, что вирусы, выделенные из очагов поражения глаз, могут вызывать оральный папилломатоз, хотя неизвестно, встречается ли это в природе. Глазной папилломатоз чаще всего встречается у молодых собак в возрасте от 6 месяцев до 4 лет, но иногда это наблюдается у собак старшего возраста.
Папилломатоз в целом следует считать доброкачественным заболеванием, в редких случаях папилломы полости рта и роговицы трансформируются в плоскоклеточную карциному.

Лечение
Большинство клиницистов предпочитают не лечить папилломатоз из-за отсутствия доказанной эффективности рекомендуемых методов лечения и ожидаемого спонтанного регресса этих опухолей, однако, если количество папиллом увеличивается или у животного наблюдается выраженная дисфагия, владельцы часто обращаются за лечением. Хирургическое удаление, криотерапия, лазерная хирургия, лучевая терапия, электрокоагуляция или хирургическое вмешательство при нескольких поражениях привели к регрессии оставшихся папиллом, предположительно, за счет иммунологических механизмов.
При проведении хирургического вмешательства возможно осложнение, связанное с проникновением вируса, что приводит к рецидиву поражения. Точный механизм, с помощью которого происходит регрессия папиллом, неизвестен. Сыворотка, полученная от собак, у которых папилломы подверглись спонтанной регрессии, не только не приводит к регрессии опухоли при введении инфицированным животным, но и может усиливать рост существующей опухоли. Этот эффект может быть результатом индукции блокирующих антиген-антителообразующих факторов, которые могут препятствовать цитотоксическому действию лимфоцитов на клетки-мишени. CD4-Т-клетки активируют макрофаги и, как было показано, ингибируют вирус у собак, а введение иммунных лимфоцитов собакам, у которых опухоль регрессировала, усиливает регрессию.Интерферон-α также был опробован в терапевтических целях и с некоторым успехом (1-3 миллиона МЕ/м2 вводились подкожно три раза в неделю [понедельник-среда-пятница]) и химиотерапия резистентных поражений давала разные результаты. Сообщалось, что прием азитромицина внутрь 5-10 мг/кг каждые 12-48 часов является эффективным, как и крем «имиквимод» (Aldara), применяемый местно каждые 24-48 часов. Сообщалось об эффективности новой рекомбинантной собачьей вакцины против папилломавируса (COPV), разработанной Медицинским центром Джорджтаунского университета. Вакцина представляет собой капсид-белок L1 CPV-1 и была введена в виде шести инъекций, после первоначальной вакцинации каждые 2 недели были сделаны три повторные прививки, а затем еще две повторные прививки ежемесячно. Следует избегать приема кортикостероидов, поскольку считается, что они способствуют распространению папилломы.
Большинство системных химиотерапевтических средств (например, блеомицин, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин) не смогли вызвать регрессию папиллом. Однако ретиноидный препарат этретинат (1 мг/кг ежедневно каждые 24 часа) оказался эффективным у некоторых собак с персистирующими папилломами. Для лечения папиллом как у людей, так и у собак использовались препараты, содержащие 5-фторурацил (5-ФУ), для местного или внутрипузырного введения. В прошлом рекомендовались аутологичные вакцины против папиллом, но они оказались малоэффективными при лечении резистентного папилломатоза у собак. По крайней мере, в одном из исследований было показано, что вакцины против вируса папилломы предотвращают развитие папиллом полости рта у собак, однако кожные новообразования в местах инъекций были связаны с введением вакцин.

Вирусы, вызывающие опухоли у кошек

Вирусы папилломы


Вирусный папилломатоз кошек является менее распространенным клиническим заболеванием, вызываемым специфичным для кошек вирусом папилломы. Вирус широко распространен в популяции кошек и большинство инфекций протекают бессимптомно. По крайней мере, три вируса папилломы FcaPV-1, -2, -3 были недавно секвенированы у домашних кошек и ответственны за образование кожных бляшек, боуэноидной карциномы in situ (болезнь Боуэна) и кожной плоскоклеточной карциномы. Считается, что эти вирусы геномно сходны с собачьими изолятами, но считаются видоспецифичными. Считается, что вирус папилломы крупного рогатого скота BPV-14 вызывает саркоидоз у кошек. Сообщалось о поражениях, связанных с папилломавирусом, у шести видов кошачьих, помимо домашней кошки: горного льва, флоридской пантеры, рыси, азиатского льва, снежного барса и дымчатого леопарда. В отличие от домашних кошек, у которых обычно поражаются участки волосистой части кожи, папилломы у экзотических видов чаще всего обнаруживаются в полости рта, как и у собак. Несмотря на клиническое сходство, генетические и антигенные исследования показывают, что каждый вид кошачьих заражен уникальным вирусом папилломы.

Патогенез
Считается, что у кошек, как и у других видов, папилломы развиваются после проникновения вируса через повреждения или ссадины на коже. В отличие от случаев с собаками, большинство сообщений о случаях заболевания кошек касаются кошек старшего возраста (от 6 до 13 лет), хотя сообщалось о случаях поражения вирусом папилломы котят в возрасте от 6 до 7 месяцев. Как и у других видов, нарушение функции Т-лимфоцитов, вероятно, играет значительную роль в формировании поражения. Папилломы у кошек, получающих иммуносупрессивную терапию или инфицированных вирусом иммунодефицита кошек (ВИЧ), подтверждают эту гипотезу.
Хотя папилломы чаще всего являются доброкачественными образованиями, недавние исследования показали, что вирус папилломы связан с плоскоклеточной карциномой и другими злокачественными новообразованиями у кошек, в частности, вирус папилломы был выделен из 30 из 63 поражений кожи плоскоклеточного рака in situ. С помощью методов ПЦР вирусы папилломы были обнаружены в 17 из 19 и в 9 из 12 фибропапилломах у кошек. Хотя причинно-следственная связь между карциномой in situ, болезнью Боуэна, фибропапилломами и папилломавирусами еще не доказана, исследования убедительны. Вирусы бычьей папилломы также могут играть определенную роль в патогенезе фибропапилломы кожи кошек (саркоида). В ходе исследования 20 кошек с фибропапилломами было установлено, что более половины из них контактировали с крупным рогатым скотом и все они находились в районе молочных ферм. У одного изолята последовательность нуклеотидов была сходна с последовательностью вируса папилломы крупного рогатого скота. Введение этого изолята обратно в кожу крупного рогатого скота привело к бессимптомному инфицированию.

Клинические признаки
Поражения у кошек отличаются от таковых у собак тем, что они больше похожи на бляшки, чем на узлы. Бляшки достигают нескольких миллиметров в диаметре, могут быть белыми или пигментированными, чешуйчатыми или жирными. Поражения у кошек обычно локализуются на волосистой части кожи. Считается, что это связано с активностью, связанной с уходом за собой, также возникают поражения на вентральной поверхности языка, которые носят неподвижный характер. Вирусные бляшки на коже и бовеноидные карциномы in situ вызываются FcaPV-2, первые являются предшественниками бовеноидных карцином in situ. Некоторые из этих поражения прогрессируют до плоскоклеточного рака с распространением на лимфатические узлы и легкие. Саркоидоз встречается у молодых кошек и проявляется на голове, шее и пальцах.

Диагноз
Окончательный диагноз зависит от гистологического, иммуногистохимического (ИГХ) или электронно-микроскопического (ЭМ) исследования удаленных поражений. Гистологические признаки включают пролиферацию всех слоев клеток при незначительном воспалении или его полном отсутствии. Как правило, эпидермальная гиперплазия сопровождается акантозом, гипергранулезом, гиперкератозом и баллонной дегенерацией клеток остистого и гранулезного слоев. Амфифильные цитоплазматические структуры включения могут присутствовать в клетках верхнего гранулезного слоя. Результаты ЭМ-исследования в очагах поражения включают внутриядерные частицы внутри ороговевших клеток в поверхностных слоях эпителия бляшек. ИГХ может быть выполнена на срезах тканей с использованием полос-реактивной антисыворотки, специфичной для данного рода. Интересно, что гистологические особенности фибропапилломы кошек очень похожи на признаки саркоидов у лошадей, с характерной пролиферацией фибробластов, гиперплазией эпидермиса и сетчатыми отростками. При ПЦР также обнаружена ДНК вируса папилломы в 40% случаев, но во всех ли случаях он ответственен за эти опухоли, неизвестно.

Лечение
Обычно используется хирургическое иссечение, однако в качестве альтернативы было предложено парентеральное введение человеческого рекомбинантного интерферона-α-2a. Препараты, содержащие 5-FU, которые используются у людей и собак, не следует применять у кошек. 5%-ный крем имиквимод — это новый модификатор иммунного ответа (IRM), который использовался у людей с болезнью Боуэна и недавно был использован у кошек с тем же заболеванием. Хотя у 41% кошек, получавших имиквимод, развился некоторый уровень токсичности, с большинством побочных эффектов можно было справиться.

.


Ретровирусы

Ретровирусные инфекции считаются основной инфекционной причиной заболеваемости и смертности домашних кошек. До того, как была разработана вакцина и стали широко распространены рутинные испытания и меры контроля , вирус кошачьей лейкемии (FeLV) был связан с одной третью случаев смерти кошек. С момента введения вакцины против кошачьей лейкемии в 1985 году заболеваемость лимфомой у кошек в Соединенных Штатах и Европе заметно снизилась, однако, наряду со снижением заболеваемости, связанной с FeLV, наблюдается рост числа опухолей в местах введения вакцины FeLV. Считается, что кошки подвержены наибольшему количеству ретровирусов среди всех домашних животных и эти вирусы вызывают широкий спектр заболеваний, включая рак.
У кошек есть как эндогенные, так и экзогенные ретровирусы. Эндогенные ретровирусы обычно считаются непатогенными, присутствуют в ДНК хозяина и генетически передаются из поколения в поколение, как и другие хромосомные гены. Экзогенные ретровирусы включают как патогенные, так и непатогенные вирусы и передаются от кошки к кошке горизонтально и вертикально. К патогенным экзогенным ретровирусам относятся FeLV и FIV. Последовательности экзогенной РНК FeLV играют наиболее важную роль в онкогенезе у кошек. Другой патогенный ретровирус, вирус саркомы кошек (FeSV), возникает в результате рекомбинации экзогенного FeLV и протоонкогенов в геноме кошки. Кошачий синцитийобразующий вирус (FeSFV), также называемый кошачьим пенистым вирусом, является непатогенным экзогенным ретровирусом.
Считается, что вирус FeLV был передан от предков крысы примерно 10 миллионов лет назад. Источник происхождения других ретровирусов неизвестен

Вирус лейкемии кошек

Ретровирус FeLV принадлежит к подсемейству Oncornavirinae, или РНК-вирусам, продуцирующим опухоли. Как и другие ретровирусы, он содержит одноцепочечную РНК и фермент обратную транскриптазу (ОТ), который синтезирует ДНК из вирусной РНК-матрицы. Европейские дикие кошки, включая гепарда и рысь, могут быть инфицированы вирусом FeLV, однако у диких кошачьих он считается энзоотическим. Сообщалось о случаях этого заболевания у горных львов в Соединенных Штатах.
Основные белки FeLV включают белки оболочки и основные белки, некоторые из которых важны с клинической точки зрения. Два белка оболочки, гликопротеины P15E и GP70, имеют особое клиническое значение. Считается, что P15E является одним из медиаторов иммуносупрессии у кошек, инфицированных вирусом FeLV. Гликопротеин оболочки GP70 может содержать антигены трех подгрупп: A, B и C. У отдельной кошки могут быть комбинации вирусов с антигенами этих подгрупп. Внутри подгрупп существуют значительные антигенные различия, которые могут влиять на биологические свойства отдельных изолятов или штаммов вируса FeLV. Антигены этой подгруппы связывают вирион с рецепторами на поверхности клеток. Специфические свойства этих белков также определяют патогенность, диапазон распространения, инфекционность и другие биологические свойства вируса. Антитела, вырабатываемые против белков оболочки, могут быть нейтрализующими и тем самым предотвращать инфекцию. Таким образом, белки оболочки являются важными компонентами вакцин против FeLV.
Основные белки (капсиды) включают P15C, P12, P10 и P27. P27 хорошо растворим и может быть обнаружен в больших количествах в цитоплазме клеток и жидкостях организма, таких как слезы и сыворотка. Р27 — это антиген, который выявляется с помощью иммунофлуоресцентного анализа (ИФА) и иммуноферментного анализа (ELISA), которые обычно используются при диагностике FeLV-инфекции.

Передача
FeLV — это вирус в оболочке, который считается очень хрупким. Десикация быстро уменьшает количество жизнеспособного вируса в слюне, и его инактивация наступает через 1-2 часа. В экссудате или крови вирус может сохранять жизнеспособность всего 48 часов (при температуре 37°C) или от 1 до 2 недель (при температуре 22°C).
Как и большинство ретровирусов, вирус FeLV быстро инактивируется при нагревании и использовании большинства дезинфицирующих средств. Учитывая эти характеристики, загрязнение окружающей среды (например, смотровые столы, клетки и залы ожидания) вряд ли может быть потенциальным источником инфекции, вызванной вирусом FeLV. Хотя слюна может содержать до 100 000 вирусных частиц на миллилитр, для передачи вируса обычно требуется длительный тесный контакт с инфицированными кошками. Наиболее частыми факторами, приводящими к передаче FeLV, являются облизывание, покусывание, уход за шерстью и совместное использование лотков, мисок для еды и поилок. Тесные контакты увеличиваются в питомниках и прайдах с несколькими кошками, где уровень инфицирования может быть очень высок.
До того, как стали доступны вакцины и плановое тестирование, общая распространенность FeLV-инфекции в Соединенных Штатах оценивалась в 1-3% от популяции кошек. Распространенность FeLV -инфекции составляла менее 1% в семьях с одной кошкой и достигала 30% в семьях с несколькими кошками. Частота положительных результатов теста на FeLV у больных кошек в Соединенных Штатах составила приблизительно 11,5%. В нескольких исследованиях сообщалось о снижении частоты заболеваемости, за последние 20 лет распространенность FeLV снизилась на целых 50%, это снижение может быть частично связано с широким использованием вакцинации против FeLV.
Хотя кошки могут быть инфицированы вирусами FeLV подгрупп A, B или C или другими рекомбинантами, только подгруппа A была обнаружена в бесклеточных жидкостях и, как полагают, связана с естественной передачей вируса FeLV. Подгруппы В и С и другие рекомбинанты в большей степени ассоциированы с клетками и, как полагают, не передаются в природе.
Подгруппы вируса FeLV характеризуются перекрестным взаимодействием с гомологичными, но не гетерологичными подгруппами вируса FeLV, а также диапазоном их распространения и другими факторами. Все инфицированные естественным путем кошки, зараженные вирусом FeLV, имеют подгруппу A, 50% инфицированных кошек имеют комбинацию подгрупп A и B, а 1% инфицированных кошек в природе имеют смесь подгруппы C, либо AC, либо ABC.
Значимость подгрупп в штаммах имеет важное значение для понимания биологического разнообразия клинических заболеваний, вызываемых инфекцией FeLV. Хотя подгруппы A, B и C сохраняют 85% -ную геномную гомологию, у кошек, инфицированных различными комбинациями этих подгрупп, могут проявляться совершенно разные заболевания.
В подгруппе А представлены различные штаммы, которые варьируются от непатогенных до очень патогенных. Хотя большинство штаммов подгруппы А обладают ограниченной патогенностью, их патогенность резко возрастает, если они присутствуют в других подгруппах.
Подгруппа В образуется, когда подгруппа А рекомбинирует с эндогенными оболочками FeLV в последовательностях, уже имеющихся в кошачьих геномах. Каждая рекомбинация уникальна, в результате чего образуется множество штаммов FeLV-B. Сочетание подгрупп А и В более заразно и патогенно, чем одна подгруппа А. У кошек , инфицированных подгруппами А и В, часто развиваются лимфома тимуса и миелопролиферативные заболевания.
Подгруппа С возникает в результате мутации подгруппы А. Кошки могут быть инфицированы комбинацией С и другими подгруппами, хотя эти комбинации встречаются редко, около 1% кошек заражены естественным путем. Вирус FeLV-C антигенно сходен с ассоциированным мембранным антигеном (кошачьим онкорнавирусом, ассоциированным с клеточным мембранным антигеном [FOCMA]); у кошек, зараженных вирусом FeLV-C, развиваются тяжелая эритроидная гипоплазия и анемия, и они обычно умирают в течение 1-2 месяцев. Еще больше усложняет биологическое разнообразие подгрупп и штаммов тот факт, что подгруппы A и B могут рекомбинировать с протоонкогенами, такими как MYC или TCR, образуя FeLV-MYC или FeLV-TCR. Оба этих рекомбинанта считаются более активными производителями опухолей, чем их некомбинантные предшественники FeLV. Другая подгруппа, T, обладает высокой цитолитической активностью в отношении Т-лимфоцитов и вызывает сильную иммуносупрессию.
Штамм FeLV Рикарда (FeLV-R), хотя и похож на рекомбинантные штаммы, содержащие MYC, обладающие способностью быстро вызывать лимфому средостения, не рекомбинируют с геном MYC. Вместо этого они оказывают некоторые биологические эффекты, внедряясь рядом с геном MYC, вызывая его сверхэкспрессию.

Клеточный мембранный антиген, ассоциированный с онкорнавирусом кошек
FOCMA — это белок, обнаруживаемый на поверхности FeLV и новообразований, индуцированных FeLV, но не на неопухолевых клетках кошек. FOCMA выявляется серологически, когда клетки, экспрессирующие его, реагируют на иммуноглобулины, вырабатываемые у кошек, у которых регрессировала фибросаркома, вызванная FeSV или инфекция, вызванная FeLV. Наличие антител к FOCMA определяются способностью сыворотки вступать в реакцию с клетками FL74, трансформированной линией инфицированных кошачьих лимфоцитов. Антитела к FOCMA защищают от опухолевых и миелопролиферативных заболеваний. Некоторые вакцины против FeLV содержат FOCMA и вызывают реакцию против FOCMA. Относительная важность этого фактора для профилактики заболеваний у вакцинированных неизвестна.

Опухолевые заболевания, вызываемые вирусом кошачьей лейкемии
Многое еще предстоит узнать о генетической основе огромного разнообразия типов опухолей, вызываемых вирусом FeLV и его рекомбинантами. Теперь мы знаем, что FeLV, посредством той или иной его рекомбинации, может вызывать практически любое кроветворное новообразование у кошки. Единственными гемопоэтическими новообразованиями, которые еще не связаны с FeLV по своей природе, являются тучноклеточный лейкоз, эозинофильный лейкоз, плазматические опухоли и истинная полицитемия.
Хотя FeLV-инфекция считается наиболее значимой инфекционной причиной заболеваемости и смертности кошек, только у 20% у кошек, инфицированных вирусом FeLV, развивается лимфоидный рак. У кошек наблюдается самая высокая заболеваемость гемопоэтическими новообразованиями среди домашних животных, а распространенность лимфомы колеблется от 44 до 200 случаев на 100 000 кошек, что в шесть раз превышает частоту этого заболевания у людей. Двадцать лет назад считалось, что 70% лимфом у кошек вызываются вирусом FeLV.
Некоторые виды рака чаще ассоциируются с инфекцией FeLV, чем другие. Большая гранулярная лимфома и глобулярные лейкоцитарные опухоли обычно дают отрицательный результат на FeLV, в то время как у 70%-90% кошек с нелимфоидной гемопоэтической неоплазией (миелопролиферативным заболеванием) положительный результат теста на FeLV. Процент лимфом, у которых положительный результат теста на FeLV, также варьирует в зависимости от анатомической локализации опухоли. У кошек с лимфомами позвоночника, средостения, глаз и почек часто выявлялись положительные результаты на FeLV перед плановой вакцинацией (более 70%). Экстранодальные лимфомы, такие как лимфомы полости носа и желудочно-кишечного тракта, часто дают отрицательный результат на инфекцию FeLV. За последние 20 лет количество мультицентрических форм, инфицированных FeLV, сократилось у молодых кошек, а алиментарная форма, отрицательная по FeLV, у кошек старшего возраста встречается чаще. Хотя алиментарная форма чаще всего является отрицательной по FeLV, согласно результатам ИФА и ELISA-анализа, некоторые из этих поражений, как было показано с помощью ПЦР, являются положительными по FeLV, что позволяет предположить, что заболевание может быть связано с предыдущим воздействием FeLV.
Хотя не все лимфомы вызваны вирусом FeLV, относительный риск развития лимфомы в 62 раза выше у кошек, инфицированных вирусом FeLV, у кошек, у которых вирус FeLV отрицательный, но у которых ранее было воздействие FeLV приводит к сорокакратному увеличению риска развития лимфомы. Большинство спонтанных лимфом у кошек с положительным результатом теста на FeLV возникают из Т-клеток, в то время как FeLV-отрицательные лимфома часто имеет алиментарное или В-клеточное происхождение. Время от заражения до развития опухоли варьируется и может зависеть от возраста, в котором кошка была инфицирована или от других факторов, таких как штамм, анатомическая локализация и вирусная подгруппа.
Время от экспериментального заражения до образования опухоли варьируется от 1 до 23 месяцев (в среднем 5,3 месяца). Чем моложе кошка на момент заражения FeLV, тем меньше времени остается до развития опухолевого заболевания. Некоторые кошки, инфицированные вирусом FeLV, умирают от иммуносупрессивных заболеваний до того, как развивается опухоль.

Лечение кошачьих инфекций, вызванных вирусом лейкоза
Несмотря на то, что не существует эффективного лечения для устранения установленной инфекции FeLV у кошек, для лечения ретровирусных инфекций у кошек и людей используются различные противовирусные препараты и модификаторы биологической реакции (BRMS). Основой терапией кошек, инфицированных FeLV или другими ретровирусами, является поддерживающий уход. Поддержание уровня гидратации и питания не только продлевает жизнь, но и улучшает ее качество. Кошку следует содержать во влажной среде, чтобы снизить вероятность потери воды. Стимуляторы аппетита и установка гастростомических трубок могут облегчить диетотерапию. Потребность кошки в витаминах группы В в восемь раз выше, чем у собаки, и для поддержания аппетита необходимо поддерживать концентрацию питательных веществ в рационе. Полувлажные корма для кошек часто содержат пропиленгликоль, который может сократить продолжительность жизни красных кровяных телец. Эти корма, хотя и довольно вкусные, не следует использовать для питания кошек, инфицированных вирусом FeLV. Многие кошки с вирусом FeLV страдают анемией, но введение эритропоэтина не рекомендуется, поскольку уровень эндогенного эритропоэтина обычно в 20 раз превышает норму.

Модификаторы биологического ответа
У кошек, инфицированных вирусом FeLV, применялись различные модификаторы биологического ответа, но ни один из них не показал положительной реакции в контролируемых исследованиях. Здесь обсуждаются некоторые из наиболее популярных.
Рекомбинантные интерфероны человека, крупного рогатого скота и кошек широко изучались для лечения FeLV-инфекции, но результаты были неоднозначными. Однако некоторые неконтролируемые исследования показали улучшение клинического состояния кошек, получавших перорально человеческий рекомбинантный интерферон-α, другое исследование с участием ограниченного числа кошек, которым подкожно вводили кошачий интерферон, показало улучшение состояния по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Необходимы более масштабные контролируемые исследования, чтобы установить истинную эффективность препаратов интерферона. Перорально вводимый интерферон, вероятно, инактивируется желудочной кислотой в желудке. Интерфероны других видов (например, крупного рогатого скота и человека), вводимые парентерально, вероятно, проявляют лишь временную активность из-за выработки нейтрализующих антител.
Каррисин (Ацеманнан) — это препарат, предназначенный для усиления фагоцитоза макрофагов и уничтожения клеток. Сообщалось, что у кошек с виремией, получавших Каррисин, наблюдалось клиническое улучшение, однако исследования, в которых сообщалось об этих результатах, плохо контролировались и наблюдаемое улучшение может быть связано с естественным усилением и ослаблением клинического течения, обычно наблюдаемого у кошек, инфицированных FeLV.
Недавно в продаже появился иммуномодулятор лимфоцитов-Т-клеток (LTCI) для лечения кошек, инфицированных вирусами FeLV и FIV. Истинная эффективность этого продукта, если таковая имеется, зависит от результатов контролируемых испытаний на кошках.
Считается, что очевидный положительный эффект многих модификаторов биологических реакций, который, на самом деле, может быть обусловлен анаболическим эффектом, наблюдаемым у некоторых из этих цитокинов, основан на высвобождении эндорфинов, а не на прямом воздействии на вирусную инфекцию.

Ингибиторы обратной транскриптазы
Препараты, которые ингибируют обратную транскриптазу и интеграцию ретровируса в клетку-хозяина, были оценены на предмет их потенциального применения в лечении кошек, инфицированных FeLV. Оцениваемые препараты включают сурамин (полиионный краситель, используемый для лечения филяриатоза у людей), нуклеозидные анаболики (AZT, DDC, DDA и PNEA), гомополимеры глюкозы, декстрансульфат, фосфонат и другие. Более подробные описания этих методов лечения приведены в других разделах. В в целом, большинство из этих препаратов показали эффективность in vitro против FeLV, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), а в некоторых случаях и FIV. Большинство из этих препаратов приводят к некоторому снижению вирусемии in vivo, но ни один из них не способен обратить вспять установившуюся виремию, хотя некоторые могут предотвратить ее при профилактическом применении. Большинство из этих препаратов вызывают значительные побочные эффекты в дозировках, необходимых для достижения противовирусного эффектаьи поэтому не получили широкого распространения в клинической практике. Азидотимидин (зидовудин) является наиболее широко изученным ингибитором обратной транскриптазы. Азидотимидин ингибирует обратную транскриптазу FeLV при ежедневном приеме в дозе от 10 до 20 мг/кг. Азидотимидин предотвращает виремию, если его принимать в течение 72 часов после контакта с вирусом FeLV. Противовирусные эффекты азидотимидина, по-видимому, синергичны с человеческим рекомбинантным интерфероном α-2a. Сообщалось об устранении установленной экспериментальной виремии, вызванной вирусом FeLV, путем адаптивного введения лимфоцитов, активированных лектином/IL–2, интерферона-α и азидотимидин.

Профилактика и контроль
Наиболее эффективным средством предотвращения заражения FeLV является исключение контакта с кошками, страдающими виремией. Программа «тестирование и изъятие» является наиболее эффективным средством борьбы с FeLV в семьях с несколькими кошками. Программа заключается в закрытии домашнего хозяйства или питомника для приема новых кошек, тестировании оставшихся кошек каждые 3 месяца и изъятии всех животных с положительным результатом теста. Когда все кошки дают отрицательный результат в течение двух последовательных тестов, считается, что об учреждении можно не беспокоиться. Новые кошки могут появиться в доме или учреждении только после трехмесячного карантина и двух отрицательных теста на вирус FeLV. Было доказано, что система тестирования и удаления снижает заболеваемость вирусом FeLV в различных условиях и географических точках.

Профилактика с помощью вакцинации
Вакцинации помогают контролировать или устранять многие инфекционные заболевания в ветеринарии. Первая коммерческая вакцина против FeLV была представлена в 1985 году. С тех пор многие вакцины против FeLV были лицензированы для продажи ветеринарам в Соединенных Штатах. Несмотря на то, что вакцины против FeLV доступны уже несколько десятилетий, они сопряжены с риском развития опухолей в месте инъекции. Частота применения вакцин против FeLV продолжает обсуждаться, особенно у взрослых кошек, у большинства из которых развивается приобретенный с возрастом иммунитет. В дополнение к приобретенному с возрастом иммунитету и риску возникновения опухолей в месте инъекции, большинство доступных в настоящее время вакцин против FeLV, хотя и эффективны в предотвращении персистирующей виремии, не способны предотвратить латентные инфекции костного мозга после заражения. В некоторых исследованиях доступных вакцин сообщалось об эффективности в диапазоне от 0% до 100%.
Вопросы вакцинации против FeLV обсуждаются в других разделах. Однако несколько замечаний о вакцинах против FeLV должны помочь практикующим врачам решить, следует ли использовать вакцины против FeLV в своей практике. Вакцины против FeLV могут содержать антигены двух или трех подгрупп. Поскольку между кошками заразно передается только подгруппа А, вакцины должны содержать только подгруппу А. Их основным средством защиты от развития опухолей является предотвращение персистирующей виремии. Если вакцина защищает от персистирующей инфекции FeLV, она необязательно должна содержать FOCMA. Значение FOCMA в FeLV вакцины еще предстоит доказать. Вакцины должны защищать от различных штаммов подгруппы А и ни одна из доступных вакцин не содержит более одного штамма подгруппы А. Различия в опубликованных сравнительных исследованиях эффективности вакцин, вероятно, связаны с различиями в вакцинных штаммах и используемых контрольных штаммах. Вакцины, содержащие адъюванты, повышают иммунитет, но за счет возникновения местных воспалительных реакций в месте инъекции. Эти местные реакции могут привести к развитию сарком мягких тканей, однако считается, что развитие сарком мягких тканей после вакцинации, будь то вакцины против бешенства или FeLV, происходит только у 1 из 1000 - 1 из 10 000 вакцинированных. Неадъювантные вакцины против FeLV показали незначительную воспалительную реакцию или ее отсутствие через 21 день после введения. Доступна неадъювантная вакцина против FeLV для канареек, которая стимулирует как клеточный, так и гуморальный иммунитет без значительного воспаления в месте инъекции. При назначении вакцин против FeLV следует руководствоваться клинической осторожностью, учитывая потенциальный риск и пользу. Читателю рекомендуется ознакомиться с текущими рекомендациями Американской ассоциации фелинологов-практиков (AAFP) (www.catvets.com).

Вирус саркомы кошек

FESV — это настоящие гибриды, полученные в результате редкой рекомбинации ДНК-провируса FeLV с кошачьими протоонкогенами. У кошек имеется по меньшей мере 30 протоонкогенов. Протоонкогены выполняют множество биологических функций, когда они изменяются и активируются ненадлежащим образом, они называются онкогенами, которые могут играть ключевую роль в развитии раковых фенотипов. Протоонкогены могут быть активированы мутациями, которые вызывают хромосомные перемещения, например, те, которые могут быть связаны с воспалением и саркомой, ассоциированной с вакциной или при встраивании в ретровирус, такой как FeLV. Когда ДНК, полученная из FeLV, встраивается рядом с протоонкогеном и присоединяет протоонкоген к провирусу FeLV, в результате образуется FeSV. В процессе этого часть гена FeLV GAG, большая часть гена оболочки FeLV и все части Pol-генов утрачиваются. Потеря этих жизненно важных компонентов делает FeSV зависимым от FeLV в качестве вспомогательного вируса для репликации. У кошек, инфицированных FeSV, всегда положительный результат на FeLV. Поскольку несколько различных рекомбинаций могут повторяться с несколькими различными протоонкогенами, каждая рекомбинация является уникальным событием и каждый изолят отличается от других. Несмотря на эту фенотипическую гетерогенность, рекомбинации трансформируют фибробласты и все они приводят к фибросаркомам.
Естественная передача вируса FeSV между кошками не была описана, как и в случае с другими рекомбинантами вируса FeLV (например, FeLV-B), считается, что передача рекомбинантного продукта в природе не происходит. Некоторые кошки способны отторгать трансформированные клетки и продуцировать антитела к FOCMA. FOCMA играет важную роль в экспериментальной реакции кошек на FeSV, поскольку это связано с регрессией опухоли и отсутствием развития опухолей. Кошки, у которых не вырабатываются антитела против FOCMA, быстро умирают от быстрорастущих сарком.

Клинические особенности фибросаркомы, вызванной вирусом саркомы кошек
Только 2% фибросарком у кошек являются вирусно-индуцированными. В отличие от одиночных, медленно растущих, не вызванных вирусом сарком, которые наблюдаются у пожилых кошек, опухоли, индуцированные FeSV, являются мультицентрическими и чаще всего встречаются у молодых кошек. Они характеризуются быстрым ростом, в том числе удвоением в течение 12-72 часов. Этот быстрый рост часто сопровождается поверхностными изъязвлениями. Повреждения часто возникают на местах предыдущих укусов. Метастазирование в легкие или другие органы происходит примерно в 30% случаев вирусно-индуцированных фибросарком у кошек. Гиперкальциемия наблюдалась в связи с мультицентрическими фибросаркомами у одной кошки с FeSV. Вирусно-индуцированные фибросаркомы всегда являются FeLV-положительными, это помогает отличить их от вакцинно-ассоциированных сарком, которые могут иметь характеристики роста, сходные с характеристиками вирусно-индуцированных опухолей. Кошки с мультицентрическими опухолями, вызванными FeSV, имеют очень плохой прогноз.

Вирус иммунодефицита кошек

FIV, который классифицируется как ретровирус из подсемейства лентивирусных, отличается от других ретровирусов, поражающих кошек. Как и другие ретровирусы, FIV представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус, в котором РНК копируется в ДНК инфицированного хозяина с помощью RT в вирусе.
Была определена нуклеотидная последовательность нескольких FIV изолятов, генетическая гомология которых составляет от 36% до 97%. Несмотря на эту гомологию, существуют значительные различия в патогенности и инфекционности между штаммами FIV. Хотя известно, что лентивирусы заражают диких кошачьих, они антигенно отличаются от изолятов домашних кошек, они также хорошо адаптируются к своему хозяину и редко вызывают клинические проявления заболевания.

Передача
FIV присутствует во всех жидкостях организма инфицированных кошек, аналогично FeLV, но в гораздо более низких концентрациях. FIV в основном связан с клетками и присутствует в относительно низких концентрациях в крови, хотя в слюне его можно обнаружить в больших количествах. Считается, что FIV не является особо заразным и передается в основном при укусах во время кошачьих драк.

Новообразования, связанные с вирусом иммунодефицита кошек
Распространенность новообразований у кошек, инфицированных FIV, колеблется от 1% до 62%. Лимфомы и миелоидные опухоли (миелогенный лейкоз, миелопролиферативные заболевания) и несколько видов рака и сарком являются новообразованиями, наиболее часто связанными с FIV инфекцией. Одно исследование показало, что у кошек, инфицированных FIV и FeLV, вероятность развития лимфомы или лейкемии в 5,6 раз выше, чем если бы они были инфицированы любым из этих вирусов по отдельности. У кошек с сочетанными инфекциями вероятность развития лимфомы или лейкоза была на 77% выше, чем у неинфицированных кошек. В отличие от FeLV-ассоциированных лимфом, FIV-ассоциированные лимфомы чаще всего развиваются в экстранодальных очагах и встречаются у пожилых кошек (средний возраст 8,7 лет). Миелопролиферативные заболевания также наблюдались у кошек, инфицированных естественным путем и у кошек, инфицированных FIV экспериментально.
Хотя считалось, что такие лентивирусы, как FIV, сами по себе не являются онкогенными, они обладают выраженным иммуносупрессивным действием и влияют на нормальный иммунный контроль опухолевых клеток. У кошек с лимфомой, инфицированных FIV, количество лимфоцитов CD4 крайне низкое. Случаи плоскоклеточного рака на коже были связаны с инфицированием FIV в двух географических регионах, Калифорнии и Колорадо, но считается, что эта связь связана с сопутствующим риском (кошки, живущие на улице), а не с каким-либо прямым воздействием вируса на развитие опухоли. В других отчетах FIV инфекция была связана с плоскоклеточным раком полости рта, карциномой молочной железы, фибросаркомой, миелопролиферативными заболеваниями, болезнью Боуэна и гистиоцитарной мастопатией. Природа этих взаимосвязей требует дальнейшего изучения.

Лечение
Принципы лечения кошек с FeLV-инфекцией могут быть применены и к лечению кошек с FIV-инфекцией. Наиболее широко применяемыми методами лечения были ингибиторы RT и человеческий рекомбинантный интерферон-α (см. предыдущее обсуждение лечения FeLV). Как и при лечении FeLV, FIV-позитивные кошки остаются позитивными, несмотря на эти методы лечения. Единственная инактивированная вакцина против FIV была лицензирована для использования у домашних кошек. Однако это адъювантная вакцина и она может быть связана с повышенным риском развития вакциноассоциированной саркомы. Основная проблема, связанная с вакциной, заключается в том, что она вырабатывает антитела, которые вступают в перекрестную реакцию с рекомендуемым в настоящее время диагностическим тестом на основе антител для выявления инфекции FIV. Тесты, основанные на ПЦР, в настоящее время не считаются надежными для диагностики FIV и тестирование на антитела остается золотым стандартом. Важно отметить, что AAFP не рекомендует использовать вакцину против FIV у домашних кошек.

Сравнительные аспекты

На основе эпидемиологических, клинических и молекулярных исследований была установлена связь между вирусами человека и некоторыми видами рака. Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) был связан с Т-клеточным лейкозом у взрослых. У людей встречается более 100 вирусов папилломы, считается, что они ответственны за рак шейки матки, от 25% до 60% случаев плоскоклеточного рака полости рта и в редких случаях некоторые вирусы папилломы возникают на поверхности кожи. Вирус папилломы человека (ВПЧ) связан с раком шейки матки. Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) связан с развитием лимфомы Беркитта и карциномы носоглотки, а вирусы гепатита В и гепатита С человека связаны с гепатоцеллюлярной карциномой. Вирус герпеса человека (HHV) вовлечен в развитие саркомы Капоши.