Оклацитиниб был одобрен в Соединенных Штатах 10 лет назад для лечения атопического дерматита (АД) и аллергических заболеваний кожи у собак. За последние 10 лет было опубликовано множество исследований и отчетов о случаях применения этого препарата, как в рекомендованных дозах для лечения собак-аллергиков, так и вне инструкции для лечения других заболеваний и
применения у других видов животных. У врачей и владельцев возникли опасения и путаница относительно долгосрочной
безопасности этого препарата. Цель данного обзора — представить современные знания об эффективности, скорости действия, влиянии на иммунную систему и клинической безопасности оклацитиниба на основе имеющихся данных и опубликованной литературы.
Мы также стремимся обобщить уроки, извлеченные за последние 10 лет, и предложить направления для будущих исследований.

Оклацитиниб был одобрен в США в 2013 году для контроля зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и контроля атопического дерматита (АД) у собак в возрасте не менее 12 месяцев. Оклацитиниб стал первым ингибитором янус-киназы (JAK), одобренным для применения у собак, и до сих пор остается единственным, одобренным в ветеринарной медицине. Ингибиторы JAK одобрены в медицине человека для лечения миелофиброза, ревматоидного артрита и псориатического артрита у людей, а также АД. Приведен список одобренных ингибиторов JAK и примеры заболеваний, при которых они используются (Таблица 1).
Интересно, что ингибитор JAK, барицитиниб, одобренный для лечения ревматоидного артрита, получил разрешение на экстренное применение при тяжелом течении COVID-19 у детей для уменьшения воспаления. Оклацитиниб стал важным инструментом для ветеринаров в лечении аллергии и облегчении состояния пациентов, воздействуя на сигнальные пути цитокинов, важных для аллергии. Хотя оклацитиниб не предназначен для применения у других видов животных или для лечения заболеваний, отличных от аллергии, ветеринары эмпирически используют его для лечения других состояний.

Для целей данного обзора был проведен поиск опубликованной литературы с мая 2013 года по декабрь 2022 года. Использовался ключевой термин «оклацитиниб», и было найдено 86 опубликованных статей. Помимо опубликованных исследовательских статей, были добавлены отчеты о случаях заболевания и материалы конференций.

Оклацитиниб является селективным ингибитором JAK1, воздействующим на сигнализацию цитокинов, участвующих в зуде и воспалении, таких как IL-2, IL-4, IL-6, IL-13 и IL-31. В изолированных ферментных тест-системах оклацитиниб ингибировал JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин-киназу 2 (TYK2) на 50% при концентрациях (IC50) 10, 18, 99 и 84 нм соответственно. Оклацитиниб был наиболее эффективен против фермента JAK1, демонстрируя 1,8-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2 и 9,9-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK3. В клеточных исследованиях in vitro оклацитиниб не оказывал существенного влияния на гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин (ЭПО), ИЛ-12 или ИЛ-23 при исследованных концентрациях. При атопическом дерматите у собак важную роль играют цитокины, продуцируемые активированными Т-хелперными клетками (Th) 1, Th2, Th17 и Th22, а также клетками врожденного иммунитета и кератиноцитами после воздействия аллергена (Рисунок 1).
Фармакокинетика малеата оклацитиниба показала быстрое всасывание у собак и высокую абсолютную пероральную биодоступность в диапазоне от 79% до 89%, которая не зависит от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации (t_max) составляет менее 1 часа, а период полувыведения колеблется от 4,0 до 5,9 часов. Эти свойства позволяют рекомендовать двукратное или однократное ежедневное применение у собак. Двукратное дприменение (до 2 недель) обеспечивает концентрацию в плазме крови, которая ингибирует JAK1-зависимые цитокины, играющие важную роль в развитии заболевания, на протяжении всего интервала применения.
Режим двукратного приема в день значительно улучшает зуд и дерматит и может быть переведен на однократный прием для длительного купирования клинических симптомов. Однократный прием в день обеспечивает концентрацию в плазме, превышающую количество, необходимое для ингибирования JAK1-зависимых цитокинов на 50% (IC50), эффективно ингибируя провоспалительные JAK1-зависимые цитокины (например, IL-2, IL-4, IL-6, IL-13 и IL-31), но не ингибируя при этом не-JAK1-зависимые цитокины, такие как GM-CSF и EPO (Рисунок 2, опубликованный в Clinician’s Forum в 2022 году). Такая селективность обеспечивает запас безопасности между ингибированием провоспалительных цитокинов, участвующих в патологическом процессе, и цитокинов, участвующих в нормальных функциях, таких как гемопоэз. Иммуномодулирующие эффекты оклацитиниба, позволяющие подавлять отдельные функции иммунной системы без широкого подавления, вероятно, обусловлены как селективностью оклацитиниба в отношении JAK1-зависимых цитокинов, так и выбранным режимом дозирования. В частности, однократный прием в сутки позволяет временно подавлять JAK1-зависимые цитокины и отдельные функции Т-клеток только в течение части дня.

В нескольких исследованиях in vitro оценивалось влияние оклацитиниба на различные популяции иммунных клеток. Для понимания клинической значимости этих исследований важно отметить, что максимальная концентрация оклацитиниба в крови после введения в указанных дозах составляет около 1 мкМ, что соответствует 337 нг/мл оклацитиниба. Одно исследование показало, что оклацитиниб ингибирует ИЛ-2-зависимую пролиферацию клеток крови дозозависимым образом (IC50 = 63–189 нМ), а второе исследование продемонстрировало, что оклацитиниб не ингибирует стимулированную конканавалином А пролиферацию Т-клеток лимфоцитов собак. Третье исследование5 показало, что оклацитиниб (0,1–1 мкМ) вызывает резкое снижение количества CD4+ и CD8+ Т-клеток как в регуляторных, так и в эффекторных Т-клетках. Используя мышиные иммунные клетки, те же исследователи6 обнаружили сильный циторедуктивный и проапоптотический эффект оклацитиниба (0,1–1 мкМ) и сообщили о потере как CD4+, так и CD8+ Т-клеток после воздействия оклацитиниба. Оклацитиниб не влиял на пролиферацию CD4+ Т-клеток или количество CD4+ и CD8+ Т-клеток, продуцирующих интерферон-γ (IFN-γ) и ИЛ-17, что позволяет предположить, что оклацитиниб обладает избирательным иммуномодулирующим действием, направленным на Th2-клетки, а не на Th1-опосредованный иммунитет.
Оклацитиниб in vitro подавляет продукцию цитокинов ИЛ-2, ИЛ-15, провоспалительных цитокинов (IFN-γ и ИЛ-18) и регуляторного цитокина ИЛ-10.4
Однако эти эффекты наблюдаются только при использовании высоких концентраций оклацитиниба (10 мкМ), что более чем в 10 раз превышает концентрацию, достигаемую при использовании указанной дозы. Концентрации, соответствующие указанной дозе (1 мкМ), не оказывают влияния на продукцию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18, IFN-γ и фактора некроза опухоли-α). Однако в исследовании с использованием периферических мононуклеарных клеток (PBMCs), выделенных из собак-аллергиков и стимулированных аллергеном клещей домашней пыли, оклацитиниб смог ингибировать секрецию ИЛ-31 (IC50 = 40 нМ) из PBMCs.
В недавно опубликованном исследовании, посвященном количеству Т-регуляторных клеток и уровням ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в сыворотке крови у собак с атопией, получавших циклоспорин или оклацитиниб в течение 9 и более месяцев, было показано, что, хотя циклоспорин значительно снижал процент Т-регуляторных лимфоцитов по сравнению со здоровыми собаками, различий между группой здоровых собак, получавших оклацитиниб, и группой здоровых собак не наблюдалось. Значимых различий в концентрациях ИЛ-10 и TGF-β1 в сыворотке крови между здоровыми собаками и собаками с атопией, получавшими оклацитиниб или циклоспорин, обнаружено не было.
В совокупности эти исследования показывают, что оклацитиниб оказывает избирательное иммуномодулирующее действие на иммунные клетки и может снижать выработку цитокина Th2 IL-31. Иммуносупрессивный эффект наблюдается при гораздо более высоких концентрациях (10 мкМ), которые не достигаются при назначении оклацитиниба в дозах, используемых для лечения собак с атопическим дерматитом.

Оклацитиниб указан в качестве эффективного средства лечения атопического дерматита у собак в действующих опубликованных рекомендациях как для купирования острых обострений, так и для лечения хронических заболеваний. Сначала были исследованы безопасность и эффективность оклацитиниба, а затем эффективность была сравнена с другими одобренными методами лечения атопического дерматита у собак (таблица 2).
В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 299 собак с атопическим дерматитом, находящихся в частной собственности, которые получали либо плацебо, либо оклацитиниб в течение 112 дней. На 14-й и 28-й дни ветеринары сообщили о снижении степени тяжести дерматита (индекс степени тяжести атопического дерматита у собак [CADESI]) на 48,4% в группе оклацитиниба по сравнению со снижением на 1,7% и увеличением на 3,6% у собак, получавших плацебо. После 28-го дня большинство собак из группы плацебо (> 86%) перешли в открытое исследование, где получали оклацитиниб. Различия в оценке зуда клиентами (визуальная аналоговая шкала зуда [PVAS]) и оценке CADESI ветеринарами были значимыми во всех временных точках (P < 0,0001). Авторы пришли к выводу, что лечение было эффективным и быстрым.
В более масштабном исследовании 436 собак с диагнозом аллергический дерматит с зудом от умеренной до сильной степени были рандомизированы на две группы: одна получала оклацитиниб, другая — плацебо в течение 28 дней. Оклацитиниб (0,4–0,6 мг/кг дважды в день) обеспечивал быстрое начало действия в течение 24 часов. Оценки по шкале PVAS, выставленные владельцами, были значительно лучше, чем оценки в группе плацебо (P < 0,0001) в каждый день оценки. К 7-му дню 70,5% собак, получавших оклацитиниб, по сравнению с 23,2% собак в группе плацебо достигли снижения зуда, дерматита и оценок по шкале PVAS на ≥ 50% от исходного уровня. Выводы заключались в том, что оклацитиниб был быстрым и эффективным.
К другим лекарственным препаратам, используемым для лечения атопического дерматита и зуда у собак, относятся глюкокортикоиды, модифицированный циклоспорин, локиветмаб, антигистаминные препараты и незаменимые жирные кислоты. У пациентов с аллергией глюкокортикоиды обычно используются при острых приступах зуда или отита. Эффективность оклацитиниба сравнивали с преднизолоном в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании. Преднизолон назначали в дозе от 0,5 до 1,0 мг/кг один раз в день в течение 6 дней, а затем через день в течение 28 дней, а оклацитиниб назначали в дозе от 0,4 до 0,6 мг/кг перорально два раза в день в течение 14 дней, а затем один раз в день в течение 28 дней. При обоих методах лечения наблюдалось быстрое уменьшение дерматита и зуда в течение 4 часов. Среднее снижение показателей зуда и дерматита существенно не различалось между группами лечения, за исключением 14-го дня, когда снижение было более выраженным при применении оклацитиниба, чем преднизолона.
Скорость действия оклацитиниба сравнивали со скоростью действия глюкокортикоидов в исследовании с использованием модели зуда, в котором подопытным собакам вводили ИЛ-31, а затем случайным образом распределяли на группы, получавшие либо плацебо, либо оклацитиниб, пероральный преднизон, либо внутримышечное введение дексаметазона. Видеонаблюдение использовалось для мониторинга и оценки зудящего поведения у подопытных животных. Результаты показали, что преднизолон уменьшал зуд при введении за 10 часов до наблюдения, но когда время введения препарата и наблюдения сокращали до 1 часа, оклацитиниб и дексаметазон были эффективны, а преднизолон — нет. Оклацитиниб был эффективен в течение часа, и среднее снижение зуда было больше, чем при применении дексаметазона.
Модифицированный (микроэмульсионная форма) циклоспорин и топический такролимус (0,1% мазь) являются ингибиторами кальциневрина, используемыми для лечения аллергических и иммуноопосредованных заболеваний кожи. Дженерик циклоспорина с пометкой «модифицированный» является эквивалентом препаратов «Атопика» (для собак) и «Неорал» (для людей). Эта форма имеет лучшую и более стабильную абсорбцию по сравнению с немодифицированной формой. Для облегчения симптомов аллергии у пациента с помощью циклоспорина может потребоваться от 2 до 4 недель. Эффективность оклацитиниба сравнивали с пероральным модифицированным циклоспорином в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором приняли участие 226 собак с диагнозом атопический дерматит. Различия в эффективности были значительными между группами в первые 28 дней, при этом в группе оклацитиниба наблюдались менее выраженные дерматит и зуд. Эти различия перестали быть значимыми на 56-й день. В группе циклоспорина было зарегистрировано в три раза больше нежелательных явлений, связанных с желудочно-кишечными симптомами, по сравнению с группой оклацитиниба. Авторы пришли к выводу, что оклацитиниб обладает более быстрой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
Локиветмаб (Цитопоинт) — это каннизированное моноклональное антитело против ИЛ-31, предназначенное для применения при атопическом дерматите и аллергическом дерматите у собак. Препарат вводится подкожно каждые 4 недели. Локиветмаб показан для применения у собак с зудом и эффективен у 73–88% собак. В редких случаях у некоторых собак могут вырабатываться антитела к препарату, что приводит к иммуногенности, вызванной лечением.
В одном исследовании сравнивалась эффективность оклацитиниба, преднизона, циклоспорина и локиветмаба в колонии атопических биглей, подвергавшихся воздействию аллергена в течение месяца при контроле условий окружающей среды и диеты. В этом исследовании в течение первых 2 недель тяжесть дерматита у собак, получавших преднизон и оклацитиниб, была значительно ниже, чем у контрольной группы. По истечении 1 месяца воздействия аллергена у собак, получавших оклацитиниб и локиветмаб, наблюдалось меньше эритемы, чем у других групп. Интересно также, что у собак, получавших оклацитиниб и локиветмаб, наблюдалось более высокое увлажнение кожи, чем у контрольной группы, что предполагает, что эти методы лечения могут оказывать положительное влияние на параметры кожного барьера.

Качество жизни

В открытом ретроспективном исследовании оклацитиниб значительно улучшил качество жизни большинства собак, получавших лечение. Качество жизни владельцев также улучшилось, поскольку собаке требовалось меньше визитов к ветеринару, сон владельцев стал менее нарушенным, а общее поведение их собаки улучшилось.

Нежелательные явления

При лечении зуда оклацитиниб вызывает менее частые побочные эффекты по сравнению с глюкокортикоидами и циклоспорином. В первоначальных исследованиях сообщалось о рвоте и диарее. Увеличение веса наблюдалось чаще, чем потеря веса у собак, принимавших этот препарат (114 собак набрали 3,4% массы тела, а анорексия — у 0,9% собак).

Также сообщалось о случаях демодекоза, пиодермии и отита у собак, получавших оклацитиниб. В небольшом исследовании оценивалось лечение отита с использованием оклацитиниба два раза в день у 10 собак при одновременном местном применении энрофлоксацина и Сильвадена (Байтрил Отик) два раза в день в течение 14 дней, и сообщалось о снижении средней клинической оценки на 81,7%. Сообщалось о случаях развития гистиоцитомы, папилломы и других кожных опухолей у собак, получавших оклацитиниб, но, по-видимому, частота их возникновения не увеличилась по сравнению с собаками, не получавшими оклацитиниб (16,5% при приеме оклацитиниба против 12,8% без приема оклацитиниба). (Ссылка на исследование недоступна. Прим. переводчика.)
Demodicosis, pyoderma, and otitis were also reported in dogs receiving oclacitinib. A small study19 evaluated the management of otitis using twice-daily oclacitinib in 10 dogs with concurrent twice-daily topical application of enrofloxacin and Silvadene (Baytril Otic) for 14 days and reported a mean clinical score reduction of 81.7%. Histiocytomas, papillomas, and other cutaneous tumors have been reported in dogs receiving oclacitinib20 but do not appear to have increased incidence compared to dogs not receiving oclacitinib (16.5% on oclacitinib vs 12.8% not on oclacitinib).

В ходе оценки общего анализа крови и биохимического анализа сыворотки у пациентов, длительно принимающих оклацитиниб, отмечалась легкая лейкопения (чаще всего нейтропения и редко лимфопения). В редких случаях сообщалось об изменениях в биохимическом анализе сыворотки и анализе мочи, но они нечасто требуют прекращения терапии. В первоначальных исследованиях симптомы инфекций мочевыводящих путей наблюдались у 0,5%–11,3% собак, получавших оклацитиниб в течение длительного времени; однако количественные бактериологические посевы не проводились. В последующем проспективном исследовании не было обнаружено признаков бактериальных инфекций мочевыводящих путей у собак, принимавших оклацитиниб до 280 дней. Важно отметить, что оклацитиниб не предназначен для применения у собак младше 12 месяцев из-за повышенного риска пневмонии или демодекоза (Zoetis 2018). Один из авторов (РМ) наблюдал развитие гипотиреоза у собак на фоне приема оклацитиниба, однако ни одно исследование не рассматривало конкретно влияние оклацитиниба на функцию щитовидной железы.

Необходимость антибактериальной терапии

В ретроспективном исследовании изучалось влияние оклацитиниба на снижение потребности в антимикробной терапии и проводилось сравнение с другими противозудными препаратами. Авторы обнаружили, что вероятность системного применения антибактериальных препаратов была значительно ниже, а вероятность улучшения состояния при аллергическом дерматите значительно выше в группе, получавшей оклацитиниб, по сравнению с другими противозудными препаратами (например, глюкокортикоидами, циклоспорином и антигистаминными средствами). Важно отметить, что из-за ретроспективного характера исследования и ограниченной информации о дозах различных препаратов возможно внесение искажений в анализ данных пациентов. Независимо от используемого препарата, важно подчеркнуть необходимость проактивного подхода к лечению пациентов с аллергией, чтобы минимизировать обострения и, в конечном итоге, предотвратить развитие инфекций. У пациентов с атопическим дерматитом наблюдается вялотекущее воспаление даже в отсутствие клинических проявлений заболевания, поэтому долгосрочный устойчивый контроль заболевания очень полезен для минимизации обострений и пиодермии.

Влияние на эпикутанную сенсибилизацию

Поскольку известно, что у собак с атопическим дерматитом со временем развиваются новые сенсибилизации, вопрос о том, повлияет ли применение оклацитиниба на сенсибилизацию к новому аллергену, был рассмотрен на примере колонии атопических биглей. Собаки подвергались воздействию нового аллергена (бермудской травы) во время приема оклацитиниба, и время до развития сенсибилизации значительно увеличилось по сравнению с контрольной группой. Может ли этот эффект быть существенным преимуществом при применении проактивного подхода к лечению АД, необходимо будет оценить в долгосрочной перспективе у собак с естественным заболеванием.

Лицензированная доза оклацитиниба составляет от 0,4 до 0,6 мг/кг дважды в день в течение до 2 недель, а затем один раз в день. У некоторых пациентов однократного приема может быть недостаточно для контроля клинических признаков; поэтому владельцы продолжают давать своим животным препарат дважды в день в течение длительного времени. В одном недавно опубликованном исследовании рассматривалась безопасность длительного режима двукратного приема. В этом ретроспективном исследовании собаки владельцев с атопическим дерматитом получали оклацитиниб дважды в день (доза 0,5 мг/кг, средняя продолжительность лечения составляла 113 дней). Оклацитиниб в целом хорошо переносился и был эффективен у большинства леченных собак (отличный или хороший ответ у 72% собак). Пиодермия, желудочно-кишечные симптомы и наружный отит были наиболее частыми побочными эффектами. В этом исследовании анализы крови были проведены у 35 из 53 собак. В ходе лечения было отмечено статистически значимое снижение среднего количества лейкоцитов, хотя для большинства животных эти показатели находились в пределах референтного диапазона. У трех собак развилось повышение уровня холестерина и демодекоз. Авторы этого исследования пришли к выводу, что длительное двукратное ежедневное применение препарата хорошо переносится и эффективно для большинства собак, но рекомендуется регулярное клиническое обследование и анализы крови.

После выпуска оклацитиниба возникли опасения относительно частоты злокачественных новообразований у собак, получающих этот препарат. Часть опасений по поводу оклацитиниба и новообразований возникла в результате анализа сравнительного применения ингибиторов JAK в медицине человека. При этом важно учитывать, с какими ингибиторами JAK сравнивается оклацитиниб, поскольку сродство различных путей JAK различно и для лечения каких заболеваний они применяются. Тофацитиниб — это пероральный ингибитор JAK1/JAK3 со сниженной активностью JAK2, который применялся для лечения ревматоидного артрита (РА), воспалительных заболеваний кишечника, отторжения трансплантата и псориаза у людей. У людей с РА и другими аутоиммунными заболеваниями, независимо от типа лечения, существует повышенный риск развития некоторых злокачественных новообразований. Другой пероральный ингибитор JAK1/JAK2, руксолитиниб, был связан с увеличением частоты (17,1%) базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы по сравнению с другими видами терапии, применяемыми у пациентов (2,7%).

Другой аспект, привлекший внимание в связи с применением оклацитиниба и новообразованиями, связан с некоторыми ранними полевыми исследованиями и опубликованными отчетами о новообразованиях у собак, получавших лечение. Две собаки из группы, получавшей оклацитиниб, были исключены из исследования из-за подозрения или подтверждения злокачественного новообразования и впоследствии усыплены, в том числе одна собака, у которой через 21 день появились признаки, связанные с образованием в основании сердца, и одна собака, у которой через 60 дней после начала приема оклацитиниба развилась мастоцитома III степени. У одной собаки из группы плацебо также развилась мастоцитома I степени, и она была исключена из исследования. После завершения полевых исследований собаки были включены в неслепое (без плацебо-контроля) исследование продолжения терапии, в котором оклацитиниб применялся в среднем в течение 372 дней (диапазон от 1 до 610 дней). Из этих 239 собак 6 были усыплены из-за подозрения на злокачественные новообразования. Связь между оклацитинибом и образованием опухолей в этих случаях неизвестна. Важно также отметить, что связь отличается от причинно-следственной связи.

В исследовании сравнивали злокачественные и доброкачественные образования кожи у 339 собак-аллергиков, получавших оклацитиниб в течение длительного времени (> 6 месяцев), с контрольной группой собак того же возраста и породы, получавших другие виды лечения аллергии. Частота злокачественных новообразований в группе оклацитиниба (16,5%) по сравнению с контрольной группой (12,8%) статистически не отличалась (P = 0,1742). Частота кожных новообразований в группе оклацитиниба (56,6%) по сравнению с контрольной группой (58,3%) статистически не отличалась (P = 0,6743). Возраст смерти/эвтаназии в группе оклацитиниба (11,2 года; n = 80) по сравнению с контрольной группой (11,8 года; 72) статистически не отличался (P = 0,2077). Не было выявлено статистически значимых различий в зависимости от дозы оклацитиниба от кумулятивной частоты злокачественных новообразований или новообразований. Эти результаты в некоторой степени обнадеживают, но важно отметить ограничение ретроспективного исследования и то, что эвтаназия обычно проводится в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, а не в специализированных клиниках.

В другом опубликованном долгосрочном исследовании безопасности наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием у 247 собак, принадлежащих клиентам, были тучноклеточные опухоли. Тучноклеточные опухоли являются распространенным видом рака кожи у собак в целом и были наиболее распространенной опухолью, также обнаруженной в упомянутом выше исследовании, в котором сравнивали оклацитиниб и контрольную группу собак, получавших другие методы лечения АД. Также было обнаружено, что опухоли тучных клеток являются наиболее частым злокачественным новообразованием в контрольной группе, при этом между группами не было существенной разницы в частоте возникновения или соотношении рисков. Породная предрасположенность очень важна для развития неоплазии, особенно при МСТ, и в обоих этих исследованиях было чрезмерно представлено несколько пород, включая лабрадоров-ретриверов, золотистых ретриверов, стаффордширских терьеров и бостон-терьеров, у которых, как сообщалось, повышенная заболеваемость МСТ.

В более поздней публикации была проведена оценка влияния оклацитиниба на цитокины, поддерживающие рост мастоцитом, в частности, на ИЛ-8 и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) в 3 линиях клеток мастоцитомы (CoMS, CM-MC1 и VI-MC1). Было установлено, что оклацитиниб значительно снижает высвобождение ИЛ-8 в линии клеток CoMS и MCP-1 в линиях клеток CoMS и VI-MC1 в клинически значимых концентрациях, а также значительно снижает пролиферацию всех 3 линий клеток. Эти результаты не позволяют рекомендовать использование оклацитиниба для лечения мастоцитом, и необходимы дальнейшие исследования.

Также привлекло внимание изучение частоты возникновения лимфомы у собак, получающих оклацитиниб, особенно у генетически предрасположенных пород. В исследовании Ланчелотти, сравнивавшем оклацитиниб с другими препаратами от аллергии, кумулятивная частота возникновения некожной лимфомы существенно не различалась между группой, получавшей препарат, и группой, не получавшей его, и, что интересно, ни у одного лабрадора или золотистого ретривера ни в одной из групп не было лимфомы. Предыдущее исследование предполагало связь между атопическим дерматитом у собак и кожной лимфомой; однако в исследовании Ланчелотти было зарегистрировано всего 2 случая среди всех 660 собак, страдающих аллергией.

В предыдущем исследовании с длительным применением оклацитиниба в целях профилактики среднее время до выявления опухолей составило 7,9 месяцев (диапазон от 0,6 до 21,5 месяцев), тогда как среднее время до выявления злокачественных новообразований в исследовании Ланцеллотти составило 24 месяца (диапазон от 6,0 до 53,0 месяцев). Имеется сообщение о более высокой частоте возникновения гистиоцитом у пациентов, получавших оклацитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин; однако собаки, получавшие оклацитиниб, были значительно старше (в среднем на 7,0 лет), чем собаки, получавшие циклоспорин (в среднем на 1,5 года). Кроме того, наблюдалась значительная разница в продолжительности лечения у собак с гистиоцитомами, получавших оклацитиниб (в среднем 14,8 недель), по сравнению с циклоспорином (в среднем 4,8 недели). В другом исследовании частота развития гистиоцитомы у 283 собак, получавших оклацитиниб, составила 3,9%. В исследовании Lancellotti было выявлено 19 гистиоцитом в группе, получавшей оклацитиниб (5,6%), и 14 гистиоцитомами в контрольной группе (4,4%), что не было статистически значимым.

Согласно имеющимся данным, частота злокачественных новообразований и возраст смерти у пациентов, получающих оклацитиниб длительное время, статистически не отличаются от таковых у пациентов, получающих другие длительные методы лечения атопического дерматита. Ветеринары должны продолжать соблюдать меры предосторожности и наблюдать за пациентами на предмет развития новообразований, поскольку иммунная система каждого пациента индивидуальна. Один из авторов наблюдал, как у нескольких молодых собак, получавших оклацитиниб, развились многочисленные быстрорастущие гистиоцитомы, некоторые из которых вели себя очень агрессивно. Неизвестно, было ли это вызвано оклацитинибом или произошло бы независимо от обстоятельств.

Применение при атопическом кожном синдроме у кошек

Оклацитиниб не предназначен для применения у кошек. В настоящее время имеется 4 рецензируемых отчета о безопасности и/или эффективности оклацитиниба при кошачьем атопическом дерматите (таблица 3). К побочным эффектам относятся анемия, рвота и повышение уровня АЛТ, креатинина, мочевины и размягчение стула у лиц с положительным результатом на лямблиоз. Фармакокинетика оклацитиниба при пероральном применении у кошек описана на примере 6 кошек, а уровни в плазме крови были зарегистрированы у 28 кошек. По сравнению с собаками, оклацитиниб абсорбировался и выводился быстрее, при этом наблюдалась большая индивидуальная вариабельность уровней в плазме крови, и, по-видимому, требуется большая доза и/или частота применения. Улучшение состояния при дерматите и зуде не коррелирует с уровнями в плазме крови.

Дозы варьировались от 0,25 мг/кг перорально каждые 24 часа до 2 мг/кг перорально каждые 12 часов (Таблица 3). Безопасность оклацитиниба была исследована в проспективном плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании у 20 кошек, получавших оклацитиниб в дозах 1 или 2 мг/кг перорально каждые 24 часа в течение 28 дней, не было выявлено существенных различий в средних показателях общего анализа крови и анализа мочи по сравнению с группой плацебо на 7, 14 и 28 день лечения. Средние значения биохимических показателей сыворотки крови существенно не отличались от плацебо в эти дни лечения, за исключением повышения уровня фруктозамина до верхней границы нормы в группах лечения на 7-й день.

Случаи смертельного токсоплазмоза были зарегистрированы у кошки с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита кошек, получавшей оклацитиниб. Токсоплазмоз также был зарегистрирован у кошек, получавших циклоспорин. Информация об эффективности и дозах оклацитиниба, использованных в исследованиях на кошках, приведена в таблице 3.

Учитывая, что данные о безопасности и эффективности ограничены менее чем 100 кошками и 28-дневным курсом лечения, целесообразно ограничить применение оклацитиниба кошками, у которых одобренные или традиционные методы лечения кошачьего атопического синдрома оказались неэффективными, или теми, кто принимает лекарства, противопоказанные для его применения. Хроническая монотерапия оклацитинибом, по имеющимся данным, безопасна в указанных диапазонах доз, без значительных серологических, гематологических или мочевых отклонений. Поскольку данные о долгосрочной безопасности в настоящее время отсутствуют, целесообразно проводить серологическое и гематологическое обследование, анализ мочи и физический осмотр до начала терапии и регулярно.

Применение при аллергических заболеваниях кожи у лошадей.

По имеющимся данным, малеат оклацитиниба применялся ветеринарами, специализирующимися на лошадях, вне зарегистрированных показаний для облегчения зуда у лошадей как при гиперчувствительности к укусам насекомых, так и при атопическом дерматите (АД). Фармакокинетика оклацитиниба у лошадей после однократного внутривенного (n = 4; 0,25 мг/кг, ВВ) и перорального (6; 0,2 мг/кг) введения показала, что период полувыведения (t1/2) был одинаковым для обоих способов введения (от 9 до 10 часов) и дольше, чем у собак, что позволяет предположить, что однократное введение в сутки должно поддерживать концентрацию в плазме. Оклацитиниб был оценен на 6 лошадях в дозе, сопоставимой с утвержденной дозой для собак в виде однократного введения (0,5 мг/кг). Расчетный период полувыведения составил от 7,5 до 8 часов, что еще раз подтверждает более длительный период полувыведения, чем сообщается у собак, и обосновывает однократное введение в сутки.

Эффективность и безопасность двух пероральных доз (0,1 и 0,25 мг/кг каждые 24 часа) оценивались в сравнении с контрольной группой плацебо. Пятьдесят восемь лошадей были рандомизированы в группы лечения (плацебо, n = 19; 0,1 мг/кг, 19; и 0,25 мг/кг, 21). Лошадей оценивали по шкале PVAS и клинической оценке поражений, и у всех наблюдались клинические признаки, соответствующие аллергическому дерматиту. Значимой разницы (P ≤ 0,0938) для дозы 0,25 мг/кг по сравнению с плацебо во всех временных точках обнаружено не было. Оценка поражений также не показала значимых различий (P ≤ 0,136). Побочные эффекты и клиническая патология не выявили эффектов, которые казались бы клинически значимыми или биологически важными. Хотя многие практикующие врачи и специалисты использовали оклацитиниб вне инструкции в дозе 0,25 мг/кг каждые 24 часа, необходимы дальнейшие контролируемые клинические исследования. Необходимо всесторонне оценить эффективность и безопасность оклацитиниба у лошадей с атопическим дерматитом или другими аллергическими заболеваниями.

Аутоиммунные/иммуноопосредованные заболевания

Иммуномодулирующее действие оклацитиниба на многочисленные цитокины побудило к исследованию его применения при неаллергических, опосредованных цитокинами воспалительных и аутоиммунных или иммуноопосредованных заболеваниях у собак как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного лечения. Оклацитиниб применялся в дозе от 0,4 до 0,7 мг/кг дважды в день в сочетании с постепенным снижением дозы перорального преднизолона для лечения ишемической дерматопатии у 4 собак. В других отчетах о случаях применения при ишемической дерматопатии был показан положительный ответ при применении оклацитиниба в дозе 0,6 мг/кг дважды в день в течение 60 дней, а затем один раз в день.

Оклацитиниб применялся в качестве монотерапии для контроля предполагаемого аутоиммунного субэпидермального пузырчатого дерматоза, и полное выздоровление было достигнуто при дозе 0,5 мг/кг дважды в день через 2 недели. Рецидив наблюдался при снижении кратности до одного раза в день. Оклацитиниб также оказался эффективным в случае лекарственно-индуцированного пузырчатого пемфигуса при дозе 0,5 мг/кг дважды в день.

В ретроспективном исследовании было установлено, что случаи язвенного дерматоза кончика уха, не поддающегося традиционной терапии, реагировали на оклацитиниб в дозе 0,4–0,6 мг/кг в течение 1–3 месяцев (22 из 25 собак). Некоторым собакам потребовалось длительное применение препарата в дозировке два раза в день.

Оклацитиниб применялся для лечения гиперкератотической мультиформной эритемы в 2 случаях, при этом наблюдалось быстрое улучшение при применении в дозе от 0,6 до 0,9 мг/кг дважды в день. Оклацитиниб также обеспечил временное облегчение в случае наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии, наследственной нейропатии и идиопатического ринита. Эти сообщения немногочисленны, и информация ограничена форматом тезисов, представленных на конференциях. В совокупности в этих отчетах о случаях заболевания собаки получали лечение в дозе от 0,4 до 1 мг/кг дважды в день в течение как минимум 2 недель, после чего либо следовало длительное двукратное применение, либо снижение дозы до однократного применения. Местный 0,1% оклацитиниб применялся для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак (СКК), и его эффективность сравнивалась с эффективностью 0,1% местного такролимуса. Местное применение 0,1% оклацитиниба дважды в день оказалось неэффективным для контроля глазных симптомов синдрома сухого глаза у собак, и его использование не оправдано.

У кошек эффективный контроль неаллергических кожных воспалительных заболеваний с помощью оклацитиниба ограничен публикацией о 13-летней кошке с листовидным пемфигусом (1 мг/кг, перорально, каждые 12 ч). Через 7 дней наблюдалось 50% клиническое улучшение, которое сохранялось при дозе 0,5 мг/кг, перорально, каждые 12 часов. Оклацитиниб (1 мг/кг, перорально, каждые 12–24 ч) не смог контролировать мастоцитарный дерматит, подобный крапивнице-пигментозе, у 14-месячной кошки.

Применение оклацитиниба у собак с диагностированными новообразованиями является предметом активных дискуссий. Оклацитиниб в основном ингибирует JAK1-зависимые комплексы рецепторов цитокинов, участвующие в аллергическом воспалении; однако он оказывает меньшее влияние на JAK2, JAK3 и TYK2. Действительно, ретроспективный анализ длительного применения оклацитиниба у собак с атопией не выявил повышенного риска развития новообразований. Недавно лечение одного случая кожной эпителиотропной Т-клеточной лимфомы у собак оклацитинибом (0,7 мг/кг, каждые 12 ч) привело к частичной ремиссии в течение 3 месяцев с выраженной гистологической циторедукцией опухолевых клеток. Авторы сообщили, что доза хорошо переносилась и вызывала меньше потенциальных побочных эффектов, чем традиционные протоколы химиотерапии, хотя собака не достигла полной ремиссии.

Аберрантная передача сигналов JAK/STAT (сигнального трансдуктора и активатора транскрипции) в гематологических и солидных опухолях рассматривается как фактор, стимулирующий рост опухолей. В одном исследовании оценивалось совместное применение оклацитиниба с другими химиотерапевтическими препаратами (4 собаки получали карбоплатин, а 5 — доксорубицин). В группу карбоплатина входили рецидивирующая аденокарцинома анальных желез, злокачественная меланома полости рта с метастазами в легкие, дистальная радиальная остеосаркома без метастазов и злокачественная меланома полости рта, а в группу доксорубицина — метастазы в легкие от остеосаркомы конечностей и 1 собака с рецидивирующей абдоминальной миксосаркомой. Неожиданных токсических эффектов не наблюдалось, и частота нежелательных явлений при комбинированной терапии не увеличилась. Авторы пришли к выводу, что оклацитиниб хорошо переносится при применении в комбинации с карбоплатином или доксорубицином, но не оказывает заметного влияния на подавление роста опухоли.

Необходимы дополнительные исследования противоопухолевого действия оклацитиниба, поскольку активация JAK/STAT-пути приводит к усилению пролиферации, выживаемости, инвазии и метастазирования опухолей. Ингибиторы JAK1/2, которые применялись в клинических испытаниях для лечения различных гематологических злокачественных новообразований у людей и в экспериментах in vitro, показали, что ингибиторы JAK1/2 могут успешно подавлять рост клеток лимфомы у собак in vitro в зависимости от дозы. Противоопухолевые свойства оклацитиниба в настоящее время неизвестны и заслуживают изучения.

Оклацитиниб применялся для лечения зуда у 3 содержащихся в неволе андских медведей (Tremarctos ornatus) с диагнозом синдрома алопеции, при этом наблюдался быстрый эффект при начальной дозе 0,5 мг/кг дважды в день, а затем доза была снижена до 0,2–0,4 мг/кг один раз в день в качестве поддерживающей терапии.

За последние 10 лет мы накопили большой опыт применения оклацитиниба, и мы постоянно изучаем новые области его применения и открываем для себя его полезность при лечении различных заболеваний, от воспалительных до иммуноопосредованных. Мы узнали о безопасности, эффективности и скорости действия оклацитиниба по сравнению с глюкокортикоидами. Инстинктивно мы предполагали, что инъекционные глюкокортикоиды будут действовать быстрее, чем пероральные препараты, но имеющиеся данные доказывают обратное.

Предметом дискуссии является вопрос о том, обладает ли оклацитиниб клинически значимыми противовоспалительными свойствами и как они соотносятся с глюкокортикоидами. Хотя первоначально оклацитиниб считался препаратом для быстрого снятия зуда, теперь мы понимаем, как блокирование передачи сигналов многих цитокинов, участвующих в аллергическом воспалении, влияет на каскад событий, затрагивающих воспаление, а не только зуд. Тем не менее, ни одно исследование не рассматривало эту тему в контролируемых условиях. Другой вопрос заключается в том, может ли оклацитиниб помочь при стенозе слуховых каналов у пациентов с аллергией, при котором большинство дерматологов полагаются на глюкокортикоиды для уменьшения отека и воспаления. Для ответа на оба этих вопроса необходимы надлежащие исследования. Местные лекарственные формы также могут представлять интерес в будущем не только для глазных заболеваний, но, возможно, и для заболеваний ушей, а также для локализованных состояний, таких как пододерматит.

Мы научились наилучшим образом обучать владельцев и коллег-клиницистов, чтобы повысить их уверенность в использовании этого препарата. Обучение различным типам ингибиторов JAK особенно важно, чтобы избежать объединения оклацитиниба в одну группу с ингибиторами JAK2. Не менее важно побуждать владельцев использовать препарат в соответствии с назначением, поскольку при более высоких дозах могут возникнуть нежелательные эффекты на JAK2. Поскольку эффект оклацитиниба на различные JAK зависит от концентрации и является вопросом порогового значения, частота введения, помимо дозы, имеет важное значение. В большинстве отчетов о случаях применения оклацитиниба при аутоиммунных заболеваниях требовалось двукратное ежедневное введение в течение длительного периода времени для поддержания ремиссии, что подчеркивает возможность иммуносупрессии путем более частого введения препарата и выбора верхней границы утвержденной дозы. Как клиницисты, мы должны продолжать быть внимательными, чтобы обеспечить наилучший уход за нашими пациентами, максимизировать пользу и минимизировать нежелательные побочные эффекты. Оклацитиниб зарекомендовал себя как отличный инструмент в нашем арсенале и открыл бесчисленные возможности для альтернативного применения глюкокортикоидов.

При подготовке данной рукописи внешнее финансирование не использовалось.

Доктор Марселла получала гонорары за лекции от компании Zoetis. Доктор Гонсалес является сотрудником компании Zoetis. Доктор Доэрр заявляет об отсутствии конфликта интересов. Доктор Шисслер предоставлял диагностические консультации для Zoetis Diagnostics на момент написания рукописи и будет штатным сотрудником Zoetis на момент публикации данного обзора. Доктор Марселла выступала в качестве приглашенного редактора этого дополнительного выпуска журнала Американской ветеринарной медицинской ассоциации (JAVMA). Она заявляет, что не принимала участия в редакционной работе над данной рукописью.