Оклацитиниб был одобрен в Соединенных Штатах 10 лет назад для лечения атопического дерматита (АД) и аллергических заболеваний кожи у собак. За последние 10 лет было опубликовано множество исследований и отчетов о случаях применения этого препарата, как в рекомендованных дозах для лечения собак-аллергиков, так и вне инструкции для лечения других заболеваний и
применения у других видов животных. У врачей и владельцев возникли опасения и путаница относительно долгосрочной
безопасности этого препарата. Цель данного обзора — представить современные знания об эффективности, скорости действия, влиянии на иммунную систему и клинической безопасности оклацитиниба на основе имеющихся данных и опубликованной литературы.
Мы также стремимся обобщить уроки, извлеченные за последние 10 лет, и предложить направления для будущих исследований.

Оклацитиниб был одобрен в США в 2013 году для контроля зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и контроля атопического дерматита (АД) у собак в возрасте не менее 12 месяцев. Оклацитиниб стал первым ингибитором янус-киназы (JAK), одобренным для применения у собак, и до сих пор остается единственным, одобренным в ветеринарной медицине. Ингибиторы JAK одобрены в медицине человека для лечения миелофиброза, ревматоидного артрита и псориатического артрита у людей, а также АД. Приведен список одобренных ингибиторов JAK и примеры заболеваний, при которых они используются (Таблица 1).
Интересно, что ингибитор JAK, барицитиниб, одобренный для лечения ревматоидного артрита, получил разрешение на экстренное применение при тяжелом течении COVID-19 у детей для уменьшения воспаления. Оклацитиниб стал важным инструментом для ветеринаров в лечении аллергии и облегчении состояния пациентов, воздействуя на сигнальные пути цитокинов, важных для аллергии. Хотя оклацитиниб не предназначен для применения у других видов животных или для лечения заболеваний, отличных от аллергии, ветеринары эмпирически используют его для лечения других состояний.

Для целей данного обзора был проведен поиск опубликованной литературы с мая 2013 года по декабрь 2022 года. Использовался ключевой термин «оклацитиниб», и было найдено 86 опубликованных статей. Помимо опубликованных исследовательских статей, были добавлены отчеты о случаях заболевания и материалы конференций.

Оклацитиниб является селективным ингибитором JAK1, воздействующим на сигнализацию цитокинов, участвующих в зуде и воспалении, таких как IL-2, IL-4, IL-6, IL-13 и IL-31. В изолированных ферментных тест-системах оклацитиниб ингибировал JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин-киназу 2 (TYK2) на 50% при концентрациях (IC50) 10, 18, 99 и 84 нм соответственно. Оклацитиниб был наиболее эффективен против фермента JAK1, демонстрируя 1,8-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2 и 9,9-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK3. В клеточных исследованиях in vitro оклацитиниб не оказывал существенного влияния на гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин (ЭПО), ИЛ-12 или ИЛ-23 при исследованных концентрациях. При атопическом дерматите у собак важную роль играют цитокины, продуцируемые активированными Т-хелперными клетками (Th) 1, Th2, Th17 и Th22, а также клетками врожденного иммунитета и кератиноцитами после воздействия аллергена (Рисунок 1).
Фармакокинетика малеата оклацитиниба показала быстрое всасывание у собак и высокую абсолютную пероральную биодоступность в диапазоне от 79% до 89%, которая не зависит от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации (t_max) составляет менее 1 часа, а период полувыведения колеблется от 4,0 до 5,9 часов. Эти свойства позволяют рекомендовать двукратное или однократное ежедневное применение у собак. Двукратное дприменение (до 2 недель) обеспечивает концентрацию в плазме крови, которая ингибирует JAK1-зависимые цитокины, играющие важную роль в развитии заболевания, на протяжении всего интервала применения.
Режим двукратного приема в день значительно улучшает зуд и дерматит и может быть переведен на однократный прием для длительного купирования клинических симптомов. Однократный прием в день обеспечивает концентрацию в плазме, превышающую количество, необходимое для ингибирования JAK1-зависимых цитокинов на 50% (IC50), эффективно ингибируя провоспалительные JAK1-зависимые цитокины (например, IL-2, IL-4, IL-6, IL-13 и IL-31), но не ингибируя при этом не-JAK1-зависимые цитокины, такие как GM-CSF и EPO (Рисунок 2, опубликованный в Clinician’s Forum в 2022 году). Такая селективность обеспечивает запас безопасности между ингибированием провоспалительных цитокинов, участвующих в патологическом процессе, и цитокинов, участвующих в нормальных функциях, таких как гемопоэз. Иммуномодулирующие эффекты оклацитиниба, позволяющие подавлять отдельные функции иммунной системы без широкого подавления, вероятно, обусловлены как селективностью оклацитиниба в отношении JAK1-зависимых цитокинов, так и выбранным режимом дозирования. В частности, однократный прием в сутки позволяет временно подавлять JAK1-зависимые цитокины и отдельные функции Т-клеток только в течение части дня.

В нескольких исследованиях in vitro оценивалось влияние оклацитиниба на различные популяции иммунных клеток. Для понимания клинической значимости этих исследований важно отметить, что максимальная концентрация оклацитиниба в крови после введения в указанных дозах составляет около 1 мкМ, что соответствует 337 нг/мл оклацитиниба. Одно исследование показало, что оклацитиниб ингибирует ИЛ-2-зависимую пролиферацию клеток крови дозозависимым образом (IC50 = 63–189 нМ), а второе исследование продемонстрировало, что оклацитиниб не ингибирует стимулированную конканавалином А пролиферацию Т-клеток лимфоцитов собак. Третье исследование5 показало, что оклацитиниб (0,1–1 мкМ) вызывает резкое снижение количества CD4+ и CD8+ Т-клеток как в регуляторных, так и в эффекторных Т-клетках. Используя мышиные иммунные клетки, те же исследователи6 обнаружили сильный циторедуктивный и проапоптотический эффект оклацитиниба (0,1–1 мкМ) и сообщили о потере как CD4+, так и CD8+ Т-клеток после воздействия оклацитиниба. Оклацитиниб не влиял на пролиферацию CD4+ Т-клеток или количество CD4+ и CD8+ Т-клеток, продуцирующих интерферон-γ (IFN-γ) и ИЛ-17, что позволяет предположить, что оклацитиниб обладает избирательным иммуномодулирующим действием, направленным на Th2-клетки, а не на Th1-опосредованный иммунитет.
Оклацитиниб in vitro подавляет продукцию цитокинов ИЛ-2, ИЛ-15, провоспалительных цитокинов (IFN-γ и ИЛ-18) и регуляторного цитокина ИЛ-10.4
Однако эти эффекты наблюдаются только при использовании высоких концентраций оклацитиниба (10 мкМ), что более чем в 10 раз превышает концентрацию, достигаемую при использовании указанной дозы. Концентрации, соответствующие указанной дозе (1 мкМ), не оказывают влияния на продукцию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18, IFN-γ и фактора некроза опухоли-α). Однако в исследовании с использованием периферических мононуклеарных клеток (PBMCs), выделенных из собак-аллергиков и стимулированных аллергеном клещей домашней пыли, оклацитиниб смог ингибировать секрецию ИЛ-31 (IC50 = 40 нМ) из PBMCs.
В недавно опубликованном исследовании, посвященном количеству Т-регуляторных клеток и уровням ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в сыворотке крови у собак с атопией, получавших циклоспорин или оклацитиниб в течение 9 и более месяцев, было показано, что, хотя циклоспорин значительно снижал процент Т-регуляторных лимфоцитов по сравнению со здоровыми собаками, различий между группой здоровых собак, получавших оклацитиниб, и группой здоровых собак не наблюдалось. Значимых различий в концентрациях ИЛ-10 и TGF-β1 в сыворотке крови между здоровыми собаками и собаками с атопией, получавшими оклацитиниб или циклоспорин, обнаружено не было.
В совокупности эти исследования показывают, что оклацитиниб оказывает избирательное иммуномодулирующее действие на иммунные клетки и может снижать выработку цитокина Th2 IL-31. Иммуносупрессивный эффект наблюдается при гораздо более высоких концентрациях (10 мкМ), которые не достигаются при назначении оклацитиниба в дозах, используемых для лечения собак с атопическим дерматитом.

Оклацитиниб указан в качестве эффективного средства лечения атопического дерматита у собак в действующих опубликованных рекомендациях как для купирования острых обострений, так и для лечения хронических заболеваний. Сначала были исследованы безопасность и эффективность оклацитиниба, а затем эффективность была сравнена с другими одобренными методами лечения атопического дерматита у собак (таблица 2).
В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 299 собак с атопическим дерматитом, находящихся в частной собственности, которые получали либо плацебо, либо оклацитиниб в течение 112 дней. На 14-й и 28-й дни ветеринары сообщили о снижении степени тяжести дерматита (индекс степени тяжести атопического дерматита у собак [CADESI]) на 48,4% в группе оклацитиниба по сравнению со снижением на 1,7% и увеличением на 3,6% у собак, получавших плацебо. После 28-го дня большинство собак из группы плацебо (> 86%) перешли в открытое исследование, где получали оклацитиниб. Различия в оценке зуда клиентами (визуальная аналоговая шкала зуда [PVAS]) и оценке CADESI ветеринарами были значимыми во всех временных точках (P < 0,0001). Авторы пришли к выводу, что лечение было эффективным и быстрым.
В более масштабном исследовании 436 собак с диагнозом аллергический дерматит с зудом от умеренной до сильной степени были рандомизированы на две группы: одна получала оклацитиниб, другая — плацебо в течение 28 дней. Оклацитиниб (0,4–0,6 мг/кг дважды в день) обеспечивал быстрое начало действия в течение 24 часов. Оценки по шкале PVAS, выставленные владельцами, были значительно лучше, чем оценки в группе плацебо (P < 0,0001) в каждый день оценки. К 7-му дню 70,5% собак, получавших оклацитиниб, по сравнению с 23,2% собак в группе плацебо достигли снижения зуда, дерматита и оценок по шкале PVAS на ≥ 50% от исходного уровня. Выводы заключались в том, что оклацитиниб был быстрым и эффективным.
К другим лекарственным препаратам, используемым для лечения атопического дерматита и зуда у собак, относятся глюкокортикоиды, модифицированный циклоспорин, локиветмаб, антигистаминные препараты и незаменимые жирные кислоты. У пациентов с аллергией глюкокортикоиды обычно используются при острых приступах зуда или отита. Эффективность оклацитиниба сравнивали с преднизолоном в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании. Преднизолон назначали в дозе от 0,5 до 1,0 мг/кг один раз в день в течение 6 дней, а затем через день в течение 28 дней, а оклацитиниб назначали в дозе от 0,4 до 0,6 мг/кг перорально два раза в день в течение 14 дней, а затем один раз в день в течение 28 дней. При обоих методах лечения наблюдалось быстрое уменьшение дерматита и зуда в течение 4 часов. Среднее снижение показателей зуда и дерматита существенно не различалось между группами лечения, за исключением 14-го дня, когда снижение было более выраженным при применении оклацитиниба, чем преднизолона.
Скорость действия оклацитиниба сравнивали со скоростью действия глюкокортикоидов в исследовании с использованием модели зуда, в котором подопытным собакам вводили ИЛ-31, а затем случайным образом распределяли на группы, получавшие либо плацебо, либо оклацитиниб, пероральный преднизон, либо внутримышечное введение дексаметазона. Видеонаблюдение использовалось для мониторинга и оценки зудящего поведения у подопытных животных. Результаты показали, что преднизолон уменьшал зуд при введении за 10 часов до наблюдения, но когда время введения препарата и наблюдения сокращали до 1 часа, оклацитиниб и дексаметазон были эффективны, а преднизолон — нет. Оклацитиниб был эффективен в течение часа, и среднее снижение зуда было больше, чем при применении дексаметазона.
Модифицированный (микроэмульсионная форма) циклоспорин и топический такролимус (0,1% мазь) являются ингибиторами кальциневрина, используемыми для лечения аллергических и иммуноопосредованных заболеваний кожи. Дженерик циклоспорина с пометкой «модифицированный» является эквивалентом препаратов «Атопика» (для собак) и «Неорал» (для людей). Эта форма имеет лучшую и более стабильную абсорбцию по сравнению с немодифицированной формой. Для облегчения симптомов аллергии у пациента с помощью циклоспорина может потребоваться от 2 до 4 недель. Эффективность оклацитиниба сравнивали с пероральным модифицированным циклоспорином в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором приняли участие 226 собак с диагнозом атопический дерматит. Различия в эффективности были значительными между группами в первые 28 дней, при этом в группе оклацитиниба наблюдались менее выраженные дерматит и зуд. Эти различия перестали быть значимыми на 56-й день. В группе циклоспорина было зарегистрировано в три раза больше нежелательных явлений, связанных с желудочно-кишечными симптомами, по сравнению с группой оклацитиниба. Авторы пришли к выводу, что оклацитиниб обладает более быстрой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
Локиветмаб (Цитопоинт) — это каннизированное моноклональное антитело против ИЛ-31, предназначенное для применения при атопическом дерматите и аллергическом дерматите у собак. Препарат вводится подкожно каждые 4 недели. Локиветмаб показан для применения у собак с зудом и эффективен у 73–88% собак. В редких случаях у некоторых собак могут вырабатываться антитела к препарату, что приводит к иммуногенности, вызванной лечением.
В одном исследовании сравнивалась эффективность оклацитиниба, преднизона, циклоспорина и локиветмаба в колонии атопических биглей, подвергавшихся воздействию аллергена в течение месяца при контроле условий окружающей среды и диеты. В этом исследовании в течение первых 2 недель тяжесть дерматита у собак, получавших преднизон и оклацитиниб, была значительно ниже, чем у контрольной группы. По истечении 1 месяца воздействия аллергена у собак, получавших оклацитиниб и локиветмаб, наблюдалось меньше эритемы, чем у других групп. Интересно также, что у собак, получавших оклацитиниб и локиветмаб, наблюдалось более высокое увлажнение кожи, чем у контрольной группы, что предполагает, что эти методы лечения могут оказывать положительное влияние на параметры кожного барьера.